Corso elettivo “Farmaci, integratori e doping” Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Corso elettivo “Farmaci, integratori e doping” Farmaci e globalizzazione: il problema delle malattie infettive nel mondo e del loro trattamento Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone

I vaccini, i farmaci antibatterici e quelli antivirali rappresentano sicuramente alcuni dei maggiori successi della ricerca in farmacologia. Hanno avuto un impatto notevole sulla epidemiologia delle malattie infettive, anche se un ruolo fondamentale è anche legato agli interventi igienici e sociali. Chiediamoci, però, qual è oggi la situazione delle malattie infettive nel mondo nell’era farmacologica.

Principali cause di morte 53,9 milioni da tutte le cause nel mondo, 1998 13.3 million

Leading infectious killers Millions of deaths, worldwide, all ages, 1998

Problemi legati alle malattie infettive all’inizio del XXI secolo Alta incidenza di patologie nei paesi in via di sviluppo Emergenza legata a nuovi (o riconosciuti recentemente) patogeni (es. Nipah, Ebola, Marburg, SARS) Riattivazione di patologie già note (es. colera, influenza, morbillo) Resistenza a molti antibatterici, che rendono più difficili e costosi I trattamenti terapeutici. Emergence of new or newly recognised pathogens These novel pathogens are usually poorly understood in terms of source and transmission and many have the potential to cause large outbreaks. HIV/AIDS is the most recent example of a pathogen that has emerged in the recent past is causing a major epidemic that now threatens the economic future of many nations. Other pathogens, such as influenza and measles, have at some time in the past crossed over from animal species and now regularly cause major outbreaks associated with high mortality and morbidity. While novel pathogens may not always cause major outbreaks, they are often associated with high case fatality rates as they are poorly understood as they emerge, and initial prevention or treatment strategies prove ineffective. Examples of this include Lassa, Ebola, and, most recently, Nipah virus. Recurrence of well characterised outbreak-prone diseases Diseases such as cholera, dengue, influenza, measles, meningitis, shigellosis, yellow fever and food-borne diseases present a constant threat to human populations. In general the diseases are well understood and very often effective control measures are available. In many countries these diseases have come under control by the systematic application of control measures such as vaccination or water treatment. However, if public health control measures break down or if the organism adapts (e.g by developing resistance to antibiotics) then there is always potential for renewed outbreaks. This is best demonstrated in countries where conflict has resulted in a breakdown of governmental administrative structures, including the public health sector, and where controllable diseases may cause severe outbreaks in populations displaced due to civil strife, or may spread geographically affecting new populations. Vulnerable populations often experience severe disease (e.g., from epidemic malaria, cholera, or shigellosis) exacerbated by the delayed and ineffective responses from public authorities. Local resources may be rapidly overwhelmed if public health infrastructure is weak, with the consequence of further extension of the outbreak. Accidental or deliberate release of a biological agent In practice, these events will exhibit similar features to [1.] or [2.] above, although the mode of introduction may introduce unique features (eg., BSE/vCJD) or necessitate specialised detection systems and preparedness planning (e.g. for deliberate release of pathogens).

Un Mondo che cambia! Collasso delle strutture sanitarie pubbliche Povertà, urbanizzazione, migrazioni Disastri naturali Sfruttamento e deterioramento dell’ambiente However the latter part of the 20th. Century saw this dream fail because of; Widening development gaps Collapse of public health infrastructure Poverty, urbanisation and population displacement Exploitation of pristine environments Animal diseases crossing into human populations Environmental change Ineffective vector control programmes Development of antimicrobial resistance Globalisation of travel and trade. Inappropriate social, political and economic responses to outbreaks

Un Mondo che cambia! Globalizzazione dei trasporti e commerci Sviluppo di resistenza agli antibatterici Patologie animali che si trasmettono agli umani Inappropriata risposta sociale, politica ed economica alle epidemie

Global estimates for adults and children end 2003 People living with HIV/AIDS New HIV infections in 2003 Deaths due to HIV/AIDS in 2003 40 million [34 – 46 million] 5 million [4.2 – 5.8 million] 3 million [2.5 – 3.5 million] Figure in the back of epi update

North Africa & Middle East Adults and children estimated to be living with HIV/AIDS as of end 2003 Eastern Europe & Central Asia 1.2 – 1.8 million Western Europe 520 000 – 680 000 North America 790 000 – 1.2 million East Asia & Pacific 700 000 – 1.3 million North Africa & Middle East 470 000 – 730 000 Caribbean 350 000 – 590 000 South & South-East Asia 4.6 – 8.2 million Sub-Saharan Africa 25.0 – 28.2 million Latin America 1.3 – 1.9 million Australia & New Zealand 12 000 – 18 000 map in the back of epi update Total: 34 – 46 million

Children (<15 years) estimated to be living with HIV/AIDS as of end 2003 Eastern Europe & Central Asia 9 000 – 15 000 Western Europe 5 000 – 7 000 North America 8 000 – 12 000 East Asia & Pacific 6 000 – 12 000 North Africa & Middle East 31 000 – 49 000 Caribbean 19 000 – 31 000 South & South-East Asia 110 000 – 190 000 Sub-Saharan Africa 2.0 – 2.2 million Latin America 37 000 – 50 000 Australia & New Zealand < 200 Total: 2.1 – 2.9 million

Estimated number of adults and children newly infected with HIV during 2003 Eastern Europe & Central Asia 180 000 – 280 000 Western Europe 30 000 – 40 000 North America 36 000 – 54 000 East Asia & Pacific 150 000 – 270 000 North Africa & Middle East 43 000 – 67 000 Caribbean 45 000 – 80 000 South & South-East Asia 610 000 – 1.1 million Sub-Saharan Africa 3.0 – 3.4 million Latin America 120 000 – 180 000 Australia & New Zealand 700 – 1 000 map in the back of epi update Total: 4.2 – 5.8 million

Estimated adult and child deaths from HIV/AIDS during 2003 Eastern Europe & Central Asia 23 000 – 37 000 Western Europe 2 600 – 3 400 North America 12 000 – 18 000 East Asia & Pacific 32 000 – 58 000 North Africa & Middle East 35 000 – 50 000 Caribbean 30 000 – 50 000 South & South-East Asia 330 000 – 590 000 Sub-Saharan Africa 2.2 – 2.4 million Latin America 49 000 – 70 000 Australia & New Zealand <100 map in the back of epi update Total: 2.5 – 3.5 million

Circa 14 000 nuove infezioni da HIV al giorno nel 2003 Più del 95% in Paesi con reddito basso o medio Circa 2000 bambini sotto I 15 anni d’età Circa 12 000 persone tra 15 e 49 anni, di cui: quasi il 50% donne circa il 50% nella fascia d’età 15–24 anni

AIDS EPIDEMIC UPDATE WORLDWIDE EASTERN EUROPE AND CENTRAL ASIA: HIV prevalence continues to rise in the Baltic States, Russian Federation and Ukraine. In Central Asia is expanding rapidly. Driving the epidemics, especially injecting drug use and unsafe sex among young people. ASIA AND THE PACIFIC: the epidemic is spreading into areas where until recently HIV prevalence was little (China, Indonesia, Viet Nam) (injecting drug use and commercial sex) LATIN AMERICA AND THE CARRIBEAN: National HIV prev is >1% in 12 countries. AIDS responses have been strenghtened recently in many countries, but the economic and social instability of the region could undermine those programmes. MIDDLE EAST AND NORTH AFRICA: HIV prev still very low except Southern Sudan. Examples of positive prevention efforts are in progress

EPIDEMIA DI AIDS NELL’ AFRICA SUB-SAHARIANA (SSA) Il 30% delle persone con HIV/AIDS abita nel Sud Africa: regione che ha meno del 2% della popolazione mondiale. In SSA la prevalenza di HIV rimane relativamente stabile: alti livelli di nuove infezioni persistono (68% delle nuove infezioni mondiali) con alti livelli di mortalità da AIDS (77% delle morti mondiali). < 2% di africani HIV sieropositivi ricevono farmaci antiretrovirali > 1/5 donne gravide sono HIV infette in alcune regioni del Sud Africa. Prevalenza media in SSA: 10%.

AIDS E ORFANI 1990: 1 milione di bambini (< 15 anni) dell’africa sub-sahariana orfani per hiv-aids 2001: 11 milioni; 2010: 20 milioni (12% dei bambini della regione) Africa Sub-sahariana comprende il 90% di tutti gli orfani da AIDS e dei bambini infetti da HIV Nei paesi con alta prevalenza (>30%) (Botswana, Lesotho, Swaziland), >1/5 dei bambini saranno orfani dal 2010 (80% per AIDS). L’arruolamento scolastico nello Swaziland è diminuito del 36% in quanto i bambini stanno a casa a curare i parenti malati

IMPATTO SOCIALE ED ECONOMICO DELL’AIDS Oggi l’aspettativa di vita nell’ Africa sub-sahariana è di 47 anni (30 in alcuni paesi); senza AIDS sarebbe di 62 anni. Mortalità degli adulti attribuibile a HIV: 35-47% Tanzania, 69-74% Uganda. Senza interventi ad ampio raggio nei prossimi due anni lo Zimbabwe perderà il 19% della popolazione adulta, Botswana 17%, South Africa 11%, Tanzania 9%, Costa d’Avorio 8%. Diminuzione in HUMAN DEVELOPMENT INDEX (che include l’aspettativa di vita e l’educazione aggiustata per reddito pro-capite) nei paesi con alta prevalenza di AIDS (in Zambia nel 1997 indice più basso che nel 1975).

IMPATTO SOCIALE ED ECONOMICO DELL’AIDS ZAMBIA: 2/3 delle famiglie che perdono il capofamiglia hanno una diminuzione del reddito del 80%. In COSTA D’AVORIO del 50% per ogni adulto morto (nel 1996-7 più del 50% delle morti tra gli insegnanti elementari furono da AIDS). BURKINA FASO: crollo del 20% nella produzione agricola per AIDS. ETHIOPIA: agricoltori HIV + lavorano 11-16 ore/settimana invece di 33. International Labor Organization stima che nel SSA 200.000 insegnanti moriranno di AIDS entro il 2010. In alcuni paesi (Malawi, Zambia) i tassi di mortalità dei lavoratori della sanità sono incrementati di 6 volte dal 1990.

AIDS, SICUREZZA E CONFLITTI La pandemia HIV/AIDS è accentuata dalle condizioni di violenza e instabilità, che aumentano il rischio di esposizione alla malattia per l’enormi migrazioni di popoli, l’incertezza economica e il ridotto accesso alle cure mediche. Elevata incidenza di HIV tra I militari e il personale di pace. Infezione da HIV durante le guerre è accentuata dal coinvolgimento di giovani con le forze militari. Durante le guerre I civili sono spesso soggetti a deportazioni di massa, abusi, inclusa la violenza sessuale, e lasciati in tali condizioni di povertà da spingerli al commercio sessuale per sopravvivere. I più colpiti durante le guerre sono le donne e I bambini.

ACCESSO AI FARMACI ESSENZIALI HIV/AIDS La terapia combinata con antiretrovirali (AVR) ha diminuito la mortalità da AIDS del 90% nei paesi industrializzati I farmaci antiretroviarli che estendono/salvano la vita sono disponibili solo per i paesi industrializzati e indisponibili per la maggioranza delle persone HIV infette nel mondo < 5% delle persone, nel mondo, che necessitano di un trattamento antiretrovirale lo ricevono < 2% degli africani HIV-positivi ricevono AVR Fino al 2000 la terapia anti-AIDS costava 10.000 $ per paziente per anno; oggi costa 295 $

IMPATTO DELLA MALARIA NEL MONDO N° DI MORTI ANNUALI : 1.5 - 2.7 x 106 N° DI EPISODI ANNUALI: 300 - 500 x 106 90 PAESI A RISCHIO MALARIA: - 2.02 x 109 persone - 36% della popolazione mondiale

IMPATTO DELLA MALARIA NEL MONDO 90% dei casi e delle morti avvengono nell’Africa sub-sahariana: 20 - 30% di accesso alle cure di base 15 - 20% di ammissioni ospedaliere 20 x 106 casi fuori dall’Africa 150.000 morti fuori dall’Africa

IMPATTO DELLA MALARIA NEL MONDO Ottava causa di morte nel mondo Seconda causa di morte tra le infezioni Gli investimenti per la ricerca sono un 1/1000 - 1/10.000 di quelli per l’AIDS

MALARIA : Farmaci di riferimento * Clorochina * Chinino * Meflochina *Sulfadoxina-pirimetamina *Tetraciclina * Derivati dell’Artemisia annua

Resistenza agli Antimalarici Resistenza alla clorochina Resistenza a S/P Multi-drug resistance (MRD)

Farmaci antimalarici Anno di Primo caso introduzione di resistenza Chinino Clorochina Proguanile Sulfadoxina-pirimetamina Meflochina Atovaquone 1632 1910 1945 1957 1948 1949 1967 1967 1977 1982 1996 1996

Disseminazione della resistenza alla clorochina in Africa 1988 1978 1980-3

Development of drug resistance to deployment of sequential monotherapy (ex. of Thailand)

Politica farmacologica in Africa per il trattamento della malaria non complicata Farmaco di prima scelta clorochina economico, sicuro per bambini e donne gravide Farmaco di seconda scelta pirimetamina-sulfadoxina Farmaco di terza scelta chinino

Conseguenze della resistenza agli antimalarici Aumentata morbidità e mortalità inclusa anemia, basso peso alla nascita... Aumentato trasporto dei gametociti Impatto economico Più elevata frequenza e gravità delle epidemie Modificazioni nella distribuzione della malaria

RACCOMANDAZIONI DELL’OMS Clorochina non deve più essere un farmaco di scelta Abbandonare la monoterapia Adottare terapia di associazione SP/amodiachina artesunato/amodiachina artesunato/SP

ACCESSO AI FARMACI ESSENZIALI MALARIA PROBLEMI DI RESISTENZA Ricerca insufficiente: negli ultimi 20 anni solo pochi antimalarici sono entrati in commercio Nel 1993 il budget internazionale di ricerca per la malaria era di soli 84 milioni di $ paragonati ai 2.300 milioni di $ per la ricerca sui tumori Alcuni dei farmaci più recenti hanno gravi effetti avversi e sono 10-100 volte più costosi DERIVATI DELL’ARTEMISINA: antica pianta cinese che rappresenta oggi il miglior trattamento per la malaria. Agisce rapidamente, è ben tollerata, non c’è ancora resistenza, deve però essere somministrata per lungo tempo e in associazione. Per molti pazienti è ancora troppo costosa: 20 $ per ciclo di terapia con la specialità medicinale (in Vietnam il generico costa 1 $).

TUBERCOLOSI (TBC) Ogni anno 8 milioni di persone contraggono la TBC e 2 milioni muoiono (95% dei casi e 98% delle morti avvengono nei paesi in via di sviluppo) 1/3 del mondo è interessato dalla TBC 16 milioni di persone soffrono giornalmente di TBC attiva OMS: nei prossimi 20 anni 1 miliardo di persone infettate, 200 milioni ammalate, 35 milioni morte. In alcune regioni dell’Africa ¾ dei pazienti con TBC sono HIV+ Mediamente una persona con TBC attiva infetta altre 10-15 persone

I più elevati tassi di TBC si trovano in Africa 25–49 50–99 100–299 < 10 10–24 300+ No estimate per 100,000 pop. 80% di tutti casi di TB vive in 22 Paesi e tra questi i principali sono India, Cina, Indonesia, Pakistan, Bangladesh e buona parte dei Paesi dell’Africa.

Estimated Distribution of Adults Infected with HIV and Tuberculosis, 2000 100,000 50,000 50,000 400,000 150,000 South East Asia 2.3 million Sub-Saharan Africa 9.5 million 450,000 5,000 Global Total : 13 million

ACCESSO AI FARMACI ESSENZIALI TUBERCOLOSI Per la TBC si può utilizzareè il Directely Observed Treatment Short Course (DOTS). Molto efficace (95% guarigioni) e relativamente economico (10-40 $), ma è una combinazione di farmaci (2-4) per 6-9 mesi: terapia complessa e di lunga durata. Solo il 5% dei 16 milioni di pazienti con TBC può pagarsi la terapia PROBLEMI DI RESISTENZA Le terapie per la TBC MDR può richiedere un ciclo di 2 anni. Il costo è di 10.000-40.000 $ per ciclo di terapia (250-1400 volte il costo di una DOTS). In pratica nessuna ricerca fino agli anni ’60 e pochi investimenti oggi per farmaci potenzialmente utili

STIMA DELLA DIFFUSIONE DELLA TBC MDR

LEISHMANIOSI 88 PAESI (17 industrializzati, 72 DL) A RISCHIO (350 milioni di persone): 12 milioni di persone ammalate (the maggioranza nei paesi in via di sviluppo) 90% dei casi in 5 paesi: India, Bangladesh, Brazil, Nepal, Sudan NUOVI CASI: 1.5-2 milioni/anno (solo 30% riportati ufficialmente) Evoluzione spontanea della malattia: fatale nel 90% (500.000/anno) In Europa 2% di pazienti HIV+ sviluppa la leishmaniosi (71% utilizzatori di farmaci iniettivi)

ACCESSO AI FARMACI ESSENZIALI LEISHMANIOSI Trattamento molto comune: ANTIMONIALI (fin dal 1920) STIBOGLUCONATO di SODIO (SSG) (PENTOSTAM) ANTIMONIATO di MEGLUMINA (GLUCANTIME) SSG: molto tossico (gravi reazioni nel 10%), terapia raccomandata per 1 mese, costo per terapia 150 $, RESISTENZA (70% di insuccessi in India; aumentata in Europa per il trattamento dei cani), farmaci contraffatti, solo l’India produce un generico che costa un 1/14 della specialità medicinale ALTERNATIVE: AMFOTERICINA B (FUNGIZONE)/ AMFOTERICINA B LIPOSOMIALE (AMBISOME) (costo per terapia di 600$) NUOVI FARMACI IN SVILUPPO: MILTEFOSINA (antineoplastico, molto efficace, economico, nessun effetto avverso grave, via orale)

Accesso ai farmaci: un diritto per tutti o un lusso per pochi?

DIAGNOSI DEL PROBLEMA: 1/3 popolazione mondiale non ha accesso ai farmaci essenziali Farmaco essenziale: Farmaco che soddisfa i bisogni della popolazione in materia di cure sanitarie e deve essere sempre disponibile in quantità sufficiente e sotto la forma farmaceutica appropriata. OMS (1977)

Il mercato non riflette le necessità sanitarie! Mercato farmaceutico mondiale (406.000 milioni di USD nel 2002) Popolazione mondiale (6.000 milioni a metà del 2001)

Risultati globali della Research & Development (ricerca e sviluppo) dal 1975 al 1999 1.393 nuovi farmaci commercializzati 435 innovazioni terapeutiche 11 (1%) per malattie tropicali: 2 dalla ricerca in campo militare (alofantrina, meflochina) 5 dalla ricerca veterinaria (albendazolo, benzonidazolo, ivermectina, oxamnichina, prazicuantel) 1 dalla farmacopea tradizionale cinese (derivati dell’artemisina) Solo 3 dalla R&D farmaceutica diretta (atovacuona, eflornitina, nifurtimox) Fonte: Trouiller et al. 2001

Prezzo dei farmaci: fattore limitante dell’accesso alle cure, un esempio…… Nonostante l’elevata percentuale di resistenza, si continua ad usare la clorochina come trattamento di prima linea per la malaria. Le combinazioni con derivati dell’ Artemisina sono più efficaci, però: Clorochina: US$ 0.10 per dosi adulto Coartem®: US$ 2.40 per dosi adulto

Prezzo dei farmaci: limitante dell’accesso … Trattamento ARV di prima línea: zidovudina, lamivudina, nevirapina 210 (*) Prodotto nazionale pro capite in Burkina Faso 431 Miglior offerta di Ranbaxy (USD/anno/paziente) 1168 Migliore offerta « originale »: GSK + BI (USD/anno/paziente) 2002 World Development Indicators

Perchè sono così cari i farmaci? Costi della ricerca Costi di produzione Marketing Patenti o brevetti Competizione con i generici Imposte Margini di guadagno

“Dei brevetti e delle pene” 1995 Creazione dell’OMC TRIPS e farmaci come beni di consumo Dichiarazione di Doha e salvaguardie Trappole attuali

Alcune, legalissime, vie di salvezza Leadership dell’OMS nel campo della R&D. Iniziative pubblico-private per la ricerca sulle malattie “dimenticate” (DNDI). Strategia dell’ accesso equo ai farmaci essenziali.

Cosa significa “Accesso equo”? Avere a disposizione i farmaci e i mezzi diagnostici che si necessitano, quando si necessitano e indipendentemente dal potere acquisitivo della persona che li necessita (DIRITTO ALLA SALUTE).

Competizione con generici Accesso equo

Efetto della competizione con i generici Esempio della triterapia Prezzi più bassi per paziente e per anno (Stavudina (d4T) + Lamivudina (3TC) + Nevirapina)

Competizione con generici Politica prezzi diferenziali Accesso equo

*Costo del trattamento calcolato per bambini del peso di 20 kg Prezzo (in USD) del trattamento* con Benzonidazolo in paesi dell’America Argentina 84.60 Brasile 4.70 Cile 18 Bolivia 99

Accesso equo Competizione con generici Politica prezzi diferenziali Acquisto all’ingrosso

Comparazione tra i prezzi dei vaccini e degli anticoncezionali orali negli USA e per l’ UNICEF Prodotto Prezzo USA Prezzo NNUU Differenza Vaccino per la polio (per dosi) 10,93 0.087 125 x Vaccino epatite B (per dosi) 24,20 0,54 45 x Anticoncezionali orali (per ciclo) 30 0,14-0,23 130-214 x

Accesso equo Competizione con generici Politica prezzi diferenziali Trasferimento di tecnologia / produzione locale o regionale Acquisto all’ingrosso

Competizione con generici Superamento ostacoli della PI Politica prezzi diferenziali Accesso equo Trasferimento di tecnologia / produzione locale o regionale Acquisto all’ingrosso

LICENZE OBBLIGATORIE Lic. VOLONTARIA Lic. OBBLIGATORIA Diflucan Pfizer Governo No licenza Lic. Vol. Royaltis Autorizzazione a copiarlo o importarlo da altro laboratorio Flucomax Lab. X Flucomax Lab. X

Strategia dell’accesso equo ai farmaci essenziali: Assicura che il prezzo dei farmaci sia giusto, equo ed accessibile, incluso per una popolazione povera e/o per il sistema sanitario che la serve. E’ sostenibile (non si basa sulla carità o sulle donazioni). Rafforza l’ autonomia dei paesi. Attrae i finanziatori. Combina tutte le possibili strategie utili.