Cattedra di Clinica Oculistica Universita` di Roma “Tor Vergata” Impatto di nuovi studi clinici controllati con farmaci antiglaucoma nella pratica clinica Marco Centofanti Cattedra di Clinica Oculistica Universita` di Roma “Tor Vergata” Congresso Nazionale di farmacologia Oculare Catania 3-5 Ottobre 06

Inoltre dovrebbero indirizzare le scelte di politica sanitaria INTRODUZIONE I trials clinici controllati dovrebbero essere la base per sviluppare delle Linee Guida e orientare le decisioni sul trattamento dei pazienti. Inoltre dovrebbero indirizzare le scelte di politica sanitaria M100

INTRODUZIONE Quanto i partecipanti allo studio riflettono la popolazione generale affetta da quella determinata patologia M100

Criteri d’inclusione/esclusione La popolazione dei pazienti è rappresentativa del target? Esaminare i criteri d’inclusione/esclusione dello studio. Sono particolarmente importanti negli studi farmacologici perché i pazienti con comorbidità sono spesso esclusi M100

Criteri d’inclusione/esclusione Escludendo questi pazienti si può creare una popolazione che rappresenta soltanto una sottosezione della più ampia popolazione affetta dalla patologia M100

Significant Baseline Predictive Factors from Multivariate Proportional Hazard Models Hazard Ratio (95% CI) Age (decade) Diabetes Mellitus IOP (per mmHg) CCT (per 40 µM decrease) PSD (per 0.2 dB increase) Horizontal C/D Ratio (per 0.1 increase) Vertical C/D Ratio (per 0.1 increase) 1.22 (1.01, 1.49) 0.37 (0.15, 0.90) 1.10 (1.04, 1.17) 1.71 (1.40, 2.09) 1.27 (1.06, 1.52) 1.27 (1.14, 1.40) 1.32 (1.19, 1.47) 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 M100

Dati demografici Baseline data dovrebbero descrivere con precisione la popolazione che partecipa allo studio. Variabili demografiche, range d’età, i dati clinici (CV,DO,IOP) lo stadio della malattia ed eventuali comorbidità per decidere se la popolazione rappresenta i/il paziente per il quale è necessario prendere una decisione M100

Analisi dei Sottogruppi Gli adolescenti e le donne in gravidanza sono normalmente esclusi dagli studi, perciò la maggior parte degli studi clinici è di rilevanza limitata per questi pazienti. M100

Analisi dei Sottogruppi Se ci sono a priori delle ragioni per aspettarci delle differenze tra i sottogruppi (pseudoesf, pigmentario NTG), la popolazione del trial deve essere stratificata. I risultati del trial saranno più generalizzabili se i benefici sono evidenti in tutti i sottogruppi. M100

Sintesi dei trials clinici sponsorizzati dal NEI Studio n Malattia Randomizzazione Follow-up OHTS (NEI) 1636 pazienti OHT Trattamento Medico vs Osservazione 5 anni CIGTS (NEI) 607 pazienti OAG Trattamento Medico vs Chirurgia EMGT (NEI) 255 pazienti Trattamento (ALT + betaxololo) vs Osservazione Da 4 a 9 anni CNTGS (GRF) 140 occhi NTG Trattamento (med e/o chirurgia) vs Osservazione 7 anni AGIS (NEI) 789 occhi ALT vs Chirurgia 8 anni I grandi studi clinici randomizzati-controllati, iniziati negli anni ’80, sponsorizzati dal National Eye Institute per stabilire l’impatto della terapia ipotensiva oculare sulla malattia glaucomatosa nei suoi diversi stadi, hanno fornito concreti risultati in grado di migliorare la gestione della malattia glaucomatosa sia dal punto di vista diagnostico sia dal punto di vista della strategia terapeutica.

OHTS 9.5% 4.1% 1636 soggetti ipertesi oculari IOP 24-32 mmHg Eta’ 40-80 anni 22 centri 50% trattati / ↓IOP 22.5% 50% osservati The Ocular Hypertension Treatment Study. Arch 2002:714-20 M100

OHTS Pro: Contro M100 Campione ampio Accurato follow-up Valutazione progressione mascherata Inclusione di tutti i farmaci disponibili Contro Range di IOP Campione da volontari sani e non da screening di popolazione Soglie elevate per conferma conversione Criteri di conversione modificati durante lo studio Spessore corneale al reclutamento? M100

Impatto Pratica Clinica Il 90% dei soggetti dopo 5 aa non ha convertito Il trattamento è efficace La maggior parte delle conversioni è basata su modificazioni del NO: essenziale per il follow-up Molte persone con OH non sono ipertese perché hanno una cornea spessa. Prima di prendere una decisione terapeutica è fondamentale misurare lo CCT Non tutti i soggetti con OH devono essere trattati (Fattori di rischio) M100

EMGT Scopo: Valutare l’efficacia della terapia ipotonizzante nel POAG in pazienti mai trattati Verificare l’esistenza di fattori secondari collegati alla progressione del glaucoma Verificare la storia naturale della malattia Disegno: Prospettico, randomizzato, controllato M100

255 pz con recente diagnosi di glaucoma EMGT 255 pz con recente diagnosi di glaucoma Trattati ALT+Betaxololo N=129 Non Trattati N=126 Seguiti per 6 anni CV + Foto M100

EMGT 62% 45% Nell’EMGT, studio condotto su 255 pazienti con recente diagnosi di glaucoma, la riduzione della IOP del 25% dal basale la riduzione media della IOP del 25% rispetto ai valori basali ha consentito di ridurre la percentuale di pazienti in cui la malattia progredisce dal 62% (senza terapia) al 45%. M100

EMGT M100 Pro: Protocollo standardizzato Arruolamento in seguito a screening di popolazione Precisi criteri di esame, osservatori indipendenti Ben chiarita la definizione di progressione dei difetti funzionali Potere statistico calcolato sulla differenza ipotizzata di progressione tra i 2 gruppi Valutazione di sottogruppi (pseudoesfoliatio) Contro: Range di IOP limitato (<30 mmHg) Esclusione dei pazienti con glaucoma avanzato (MD<-16 dB) Opzioni terapeutiche limitate L’alta sensibilita’ per determinare la progressione puo’ aver ridotto la specificita’ M100

Impatto Pratica Clinica Il primo studio che ha valutato l’efficacia del trattamento vs no trattamento nel glaucoma La riduzione limitata della IOP del 25% ha ridotto moderatamente la progressione del glaucoma Aumento delle opacizzazione della lente nei soggetti trattati Quasi tutti i peggioramenti sono stati evidenziati al CV Diversi pazienti non hanno mostrato alcun peggioramento anche dopo alcuni anni senza trattamento

Obiettivo pressorio individualizzato Seguiti per 4 anni (VF e QoL) CIGTS 607 pz con recente diagnosi di POAG IOP > 20 mmHG + almeno 3 pt sul CV + danno papilla IOP tra 20 e 26 mmH + 2 pt contigui al CV IOP >27 mmHg senza danno CV + papilla sospetta Trattati Tp medica Trattati Tp chirurgica Obiettivo pressorio individualizzato Seguiti per 4 anni (VF e QoL) M100

Progressione media vicina a zero CIGTS Terapia IOP Progressione Medica ≈ 35% Progressione media vicina a zero Chirurgica ≈ 48%

CIGTS Pro: Contro Target IOP individualizzata Valutazione prospettica della QoL Contro Possibile reclutamento di ipertesi oculari La trab e’ stata a volte associata a 5-FU Follow-up forse non abbastanza lungo per rilevare differenze M100

Impatto Pratica Clinica La terapia medica riesce a ridurre la IOP in maniera considerevole (37%) Il trattamento chirurgico riduce in media la IOP del 48% Malgrado questa differenza di IOP la progressione del CV era sovrapponibile La cataratta è stata più frequente nel gruppo trattato chirurgicamente (17% vs 6%) Alla fine dello studio non c’è stata nessuna differenza nell’acuità visiva tra i 2 gruppi (includendo i risultati dopo l’estrazione della cataratta) All’inizio dello studio oltre il 50% dei pazienti era spaventato dalla cecità, alla fine circa il 25% M100

AGIS Seguiti ogni 6 mesi per 4-7 anni 789 occhi glaucomatosi non controllati con terapia medica massimale Trabeculoplastica Trabeculectomia Trabeculectomia Trabeculoplastica Seguiti ogni 6 mesi per 4-7 anni M100

AGIS IOP<18mmHg 0-49% of visits 50-74% of visits 75-99% of visits

AGIS Pro Contro Lungo follow-up Ampio campione Analisi predittive e associative post-hoc All’arruolamento considerato un solo CV Esclusi i pz con danno avanzato Nonostante il titolo sono stati inclusi anche glaucomi iniziali M100

Impatto Pratica Clinica La riduzione della IOP riduce la progressione del CV Le fluttuazioni possono essere un aspetto importante dell’effetto dannoso della IOP La cataratta è un effetto secondario della chirurgia del glaucoma E’ un analisi post hoc con tutti i limiti che questo comporta M100

CONCLUSIONI La riduzione della IOP è vantaggiosa nell’OH e nei vari stadi dell’OAG La IOP più bassa sembra essere una protezione migliore contro la perdita della funzione visiva La grande maggioranza di OH non converte in glaucoma La misurazione dello CCT è indispensabile nella gestione dell’OH Lo CCT sembra avere un valore limitato per la gestione dei OAG che è basata sul NO e CV C’è una larga variazione interindividuale nella relazione tra riduzione della IOP e progressione M100

CONCLUSIONI Un’importante riduzione della IOP (40-50%) è necessaria nel glaucoma franco e nel glaucoma avanzato Qualsiasi trattamento ipotensivo aumenta l’incidenza di cataratta soprattutto il chirurgico La progressione della malattia aumenta con il tempo Una diminuzione importante della IOP dall’inizio ha un’influenza positiva sulla progressione della malattia M100

CONCLUSIONI Basare le nostre decisioni cliniche sull’analisi delle evidenze dei trial clinici e degli studi osservazionali di livello elevato è la via migliore per prendere decisioni informate nel contesto delle necessità specifiche dei nostri pazienti M100

Grazie per l'attenzione