L’ASSUNZIONE DI VITAMINE SVOLGE UN RUOLO PROTETTIVO NELLA CATARATTA SENILE ? Giovanni MARAINI per conto del Gruppo dello Studio Clinico Controllato Italia-USA su Supplementi Nutrizionali e Cataratta Senile (CTNS) UNIVERSITA’ DI PARMA, PARMA, ITALIA LABORATORIO DI EPIDEMIOLOGIA E BIOSTATISTICA, ISS, ROMA, ITALIA NATIONAL EYE INSTITUTE, BETHESDA, MD, USA RICERCA PRE-CLINICA E CLINICA IN OFTALMOLOGIA: UN ESEMPIO DI INTEGRAZIONE SCIENTIFICA. Catania 3-5 Ottobre 2006

STUDI SPERIMENTALI ED EPIDEMIOLOGICI HANNO GENERATO L’IPOTESI CHE L’ASSUNZIONE DI MICRONUTRIENTI (VITAMINICI E/O MINERALI) POSSA INFLUENZARE LO SVILUPPO E/O LA PROGRESSIONE DELLA CATARATTA SENILE CTNS 2006

IL FONDAMENTO DI QUESTA IPOTESI SI IDENTIFICA CON LE CONVINCENTI EVIDENZE SPERIMENTALI IN FAVORE DI UN RUOLO IMPORTANTE SVOLTO DAL DANNO OSSIDATIVO NEL PROCESSO DI OPACIZZAZIONE DELLA LENTE. CTNS 2006

PUR IN ASSENZA, ALMENO SINORA, DI UNA CONFERMA DI QUESTA IPOTESI CIO’ SI E’ TRADOTTO IN QUEST’ULTIMO DECENNIO IN UNA PROGRESSIVA DILATAZIONE DELL’ASSUNZIONE DI PREPARATI MULTIVITAMINICI/ MINERALI DA PARTE DELLE PERSONE ANZIANE. CTNS 2006

OBIETTIVO DI QUESTA PRESENTAZIONE E’ L’ANALISI DELLA SOLIDITA’ E DELLA CONSISTENZA DELLE EVIDENZE ATTUALMENTE DISPONIBILI A FAVORE DI QUESTA IPOTESI ED ALCUNE CONSIDERAZIONI SUGLI STUDI ATTUALMENTE IN CORSO CHE POTREBBERO CONTRIBUIRE A FORNIRE UNA RISPOSTA A QUESTO QUESITO. CTNS 2006

DUE TIPOLOGIE DI STUDI SONO STATE UTILIZZATE STUDI OSSERVAZIONALI TRASVERSALI STUDI CLINICI CONTROLLATI RANDOMIZZATI

LE PRINCIPALI VARIABILI STUDIATE: 1. ASSUNZIONE CON LA DIETA STUDI OSSERVAZIONALI 1. STUDI DI POPOLAZIONE 2. STUDI CASO/CONTROLLO LE PRINCIPALI VARIABILI STUDIATE: 1. ASSUNZIONE CON LA DIETA DIETARY QUESTIONNAIRES 24 HR RECALL USO DI SUPPLEMENTI VITAMINICO/MINERALI 2. MISURA DEI LIVELLI PLASMATICI DI MICRONUTRIENTI SELEZIONATI CTNS 2006

STUDI DI POPOLAZIONE RISCHIO DI CATARATTA RIDOTTO CON USO REGOLARE DI MULTIVITAMINE BARBADOS EYE STUDY (1997) BEAVER DAM STUDY (2000) NESSUNA ASSOCIAZIONE FRA CATARATTA N ED ELEVATA ASSUNZIONE DI VIT. C, E BEAVER DAM STUDY (1999) (FOOD FREQUENCY QUEST.) BLUE MOUNTAINS STUDY (2000, 2001) (FOOD FREQUENCY QUEST.) RIDOTTA PREVALENZA DI CAT. N CON ELEVATA ASSUNZIONE DI VIT. A, B1,B2, AC.NICOTINICO CTNS 2006

FOOD FREQUENCY QUESTIONNAIRE STUDI CASO/CONTROLLO FOOD FREQUENCY QUESTIONNAIRE LENS OPACITIES CASE/CONTROL STUDY (1991) * INDIA/US CASE/CONTROL STUDY (1989) RIDOTTO RISCHIO DI CAT IN PERSONE CON ELEVATA ASSUNZIONE DI NUMEROSI MICRONUTRIENTI ITALIAN-AMERICAN CASE/CONTROL STUDY (1991) * NESSUNA ASSOCIAZIONE TAVANI E COLL. (1996) EFFETTO PROTETTIVO VIT.E NESSUNA ASSOCIAZIONE VIT A, C, D, BETA-CAROTENE *) MEDESIMO QUESTIONARIO CTNS 2006

SE E’ RISCONTRABILE UNA DISCRETA CONSISTENZA SUL POSSIBILE EFFETTO POSITIVO DELL’ASSUNZIONE DI PREPARATI MULTIVITAMINICI IN SENSO GENERICO, QUESTA CONSISTENZA SCOMPARE QUANDO L’ANALISI VIENE CONDOTTA A LIVELLO DELLE SINGOLE VITAMINE E’ VEROSIMILE CHE IL DIVERSO STATO NUTRIZIONALE DELLE POPOLAZIONI STUDIATE POSSA INFLUENZARE I RISULTATI E SPIEGARE ALMENO IN PARTE QUESTE INCONSISTENZE. CTNS 2006

LIVELLI PLASMATICI E RISCHIO DI CATARATTA PROTETTIVO NESSUNO DANNOSO VITAMINA C VITAMINA E CAROTENOIDI VITAMINA A RIBOFLAVINA SIMON, 1999 JAQUES,2001 VALERO, 2002 GALE, 2001 JAQUES,2001 ROUHIAINEN, 1996 LESKE, 1998 LYLE, 1999 GALE, 2001 GALE, 2001 VALERO, 2002 OLMEDILLA, 2002 DELCOURT, 2000 VALERO, 2002 LESKE, 1998 CUMMING,2000 LESKE, 1995 CTNS 2006

ITALIAN-AMERICAN CLINICAL TRIAL OF NUTRITIONAL SUPPLEMENTS AND AGE-RELATED CATARACT (CTNS). 1020 PARTECIPANTI (55-75 ANNI) CON ASSENZA DI CATARATTA IN ENTRAMBI GLI OCCHI (N=310) O CATARATTA INIZIALE IN ALMENO UN OCCHIO(N=710) SECONDO LE DEFINIZIONI DELLO STUDIO CRITERI DI ESCLUSIONE: USO DI SUPPLEMENTI VITAMINICI DI QUALSIASI TIPO NEI 12 MESI PRECEDENTI AL RECLUTAMENTO CLASSIFICAZIONE FOTOGRAFICA DELLO STATO DELLA LENTE SECONDO AREDS AL BASELINE MISURAZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DI: VITAMINA C VITAMINA A VITAMINA E BETA CAROTENE GR (con e senza FAD) NEGLI ERITROCITI (RIBOFLAVINA) CTNS 2006

ASSOCIAZIONE FRA PRESENZA/ASSENZA DI CATARATTA E LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE NEI PARTECIPANTI CTNS AL BASELINE ANALISI: L’ANALISI LOGISTICA UNIVARIATA E’ STATA UTILIZZATA PER CALCOLARE L’ASSOCIAZIONE FRA LIVELLI PLASMATICI DELLE SINGOLE VITAMINE, PRESENZA/ASSENZA DI CATARATTA E I POTENZIALI FATTORI DI RISCHIO NEL MODELLO LOGISTICO MULTIVARIATO FINALE SONO STATE INCLUSE TUTTE LE VITAMINE ESAMINATE, ETA’, SESSO, DATA DI RECLUTAMENTO E TUTTE LE VARIABILI SIGNIFICATIVAMENTE ASSOCIATE (P<0.05) CON ALMENO UN TIPO DI CATARATTA (alcool, fumo,storia familiare,diabete, ipertensione, esposizione al sole, BMI) CTNS 2006

CARATTERISTICHE SOCIO-DEMOGRAFICHE E COMPORTAMENTALI CONTROLLI (%) CATARATTE % MASCHI 53.9 55.5 ETA’ > 65 52.6 81.4 ISTRUZIONE > 8 ANNI 26.5 29.4 GEN/FRAT CON CAT > 1 32.5 41.1 DIABETE 5.5 9.2 USO DI CORTISONE 2.6 ALCOOL niente (g/anno) > 12 < 660 > 661<1440 >1441 <8553 22.3 32.3 24.0 21.3 17.2 24.7 29.2 28.9 FUMO mai (pacch/anno) > 0.12 < 13 > 13 < 29 > 29 <192 48.7 20.6 12.6 41.9 17.8 21.8 B.M.I. sovrapeso 55.0 53.6 ESP.SOLE molto basso (Indice) basso medio alto 22 56.2 16.2 19.4 54.6 20.1 5.9 CTNS 2006

ASSOCIAZIONE (OR)* FRA LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE E PRESENZA DI CATARATTA (TUTTI I TIPI), CTNS, PARMA, ITALIA VITAMINA QUARTILI ADJUSTED O. R. 95% C. I. A (μmol/L) 0.701-1.606 1.609-2.010 2.014-2.430 2.433-4.639 1.00 0.91 0.82 0.74 ----- 0.55-1.49 0.49-1.38 0.44-1.25 E (μmol/L) 9.868-27.831 27.834-33.599 33.601-41.358 41.360-104.41 1.00 * 0.95 * 1.69 * 1.86 * 0.58-1.54 1.01-2.81 1.08-3.18 C (μmol/L) 0.000-30.450 30.454-49.398 49.404-65.446 65.451-158.19 0.77 0.61 0.70 0.47-1.29 0.37-1.01 0.42-1.15 Beta-carotene (μmol/L) 0.009-0.268 0.270-0.426 0.428-0.691 0.693-2.544 0.96 1.09 0.80 0.58-1.51 0.66-1.81 0.47-1.37 Glutatione Reduttasi (UI/g Hb) 0.000-0.066 0.067-0.128 0.129-0.196 0.197-0.750 1.19 1.51 0.76-1.86 0.69-1.73 0.91-2.53 *Corretto per gli altri nutrienti, età, sesso, alcool, fumo,storia familiare,diabete ipertensione, esposizione al sole, BMI, e data di reclutamento CTNS 2006

ASSOCIAZIONE (OR)* FRA LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE E PRESENZA DI CATARATTA CORTICALE, CTNS, PARMA, ITALIA VITAMINA QUARTILI ADJUSTED O. R. 95% C. I. A (μmol/L) 0.701-1.606 1.609-2.010 2.014-2.430 2.433-4.639 1.00 0.94 0.63 ------ 0.51-1.73 0.33-1.20 0.32-1.21 E (μmol/L) 9.868-27.831 27.834-33.599 33.601-41.358 41.360-104.41 0.87 1.77 1.99 0.47-1.59 0.93-3.40 1.02-3.90 C (μmol/L) 0.000-30.450 30.454-49.398 49.404-65.446 65.451-158.19 0.77 0.59 0.70 0.41-1.46 0.31-1.12 0.37-1.31 Beta-carotene (μmol/L) 0.009-0.268 0.270-0.426 0.428-0.691 0.693-2.544 0.98 0.97 0.82 0.51-1.62 0.76-2.43 0.41-1.40 Glutatione Reduttasi (UI/g Hb) 0.000-0.066 0.067-0.128 0.129-0.196 0.197-0.750 1.23 1.30 1.53 0.57-1.66 0.56-1.63 0.65-2.12 *Corretto per gli altri nutrienti, età, sesso, alcool, fumo,storia familiare,diabete ipertensione, esposizione al sole, BMI, e data di reclutamento CTNS 2006

ASSOCIAZIONE (OR)* FRA LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE E PRESENZA DI CATARATTA NUCLEARE, CTNS, PARMA, ITALIA VITAMINA QUARTILI ADJUSTED O. R. 95% C. I. A (μmol/L) 0.701-1.606 1.609-2.010 2.014-2.430 2.433-4.639 1.00 1.10 1.02 0.91 ------ 0.62-1.95 0.57-1.84 0.50-1.68 E (μmol/L) 9.868-27.831 27.834-33.599 33.601-41.358 41.360-104.41 0.98 1.28 1.58 0.56-1.70 0.71-2.30 0.86-2.91 C (μmol/L) 0.000-30.450 30.454-49.398 49.404-65.446 65.451-158.19 1.00** 0.72** 0.62** 0.54** 0.40-1.27 0.35-1.11 0.30-0.97 Beta-carotene (μmol/L) 0.009-0.268 0.270-0.426 0.428-0.691 0.693-2.544 1.36 0.76 0.51-1.62 0.76-2.43 0.41-1.40 Glutatione Reduttasi (UI/g Hb) 0.000-0.066 0.067-0.128 0.129-0.196 0.197-0.750 0.97 0.96 1.17 0.57-1.66 0.56-1.63 0.65-2.12 *Corretto per gli altri nutrienti, età, sesso, alcool, fumo,storia familiare,diabete ipertensione, esposizione al sole, BMI, e data di reclutamento ** test per trend lineare p<0.05 CTNS 2006

ASSOCIAZIONE (OR)* FRA LIVELLI PLASMATICI DI VITAMINE E PRESENZA DI CATARATTA SOTTOCAPSULARE POSTERIORE, CTNS, PARMA, ITALIA VITAMINA QUARTILI ADJUSTED O. R. 95% C. I. A (μmol/L) 0.701-1.606 1.609-2.010 2.014-2.430 2.433-4.639 1.00 0.77 0.63 0.41 ------ 0.34-1.74 0.27-1.50 0.16-1.02 E (μmol/L) 9.868-27.831 27.834-33.599 33.601-41.358 41.360-104.41 0.92 3.27 3.00 0.38-2.25 1.34-7.96 1.22-7.37 C (μmol/L) 0.000-30.450 30.454-49.398 49.404-65.446 65.451-158.19 0.78 0.37 0.43 0.34-1.78 0.15-0.93 0.17-1.07 Beta-carotene (μmol/L) 0.009-0.268 0.270-0.426 0.428-0.691 0.693-2.544 1.53 1.32 1.43 0.64-3.63 0.54-3.25 0-58-3.49 Glutatione Reduttasi (UI/g Hb) 0.000-0.066 0.067-0.128 0.129-0.196 0.197-0.750 1.21 0.64 1.28 0.55-2.66 0.27-1.48 0.53-3.11 *Corretto per gli altri nutrienti, età, sesso, alcool, fumo,storia familiare,diabete ipertensione, esposizione al sole, BMI, e data di reclutamento CTNS 2006

QUESTI RISULTATI NON AIUTANO CERTAMENTE A DIRIMERE LE INCONSISTENZE DELLA LETTERATURE E SOTTOLINEANO PIUTTOSTO I LIMITI DI UN APPROCCIO DI EPIDEMIOLOGIA ANALITICA QUANDO DA UNA GENERICA “ASSUNZIONE DI VITAMINE” L’ANALISI VOGLIA ESSERE APPROFONDITA A LIVELLO DEI SINGOLI MICRONUTRIENTI CTNS 2006

TUTTI GLI STUDI SOPRA RIPORTATI SOFFRONO DELLE LIMITAZIONI INTRISECHE AGLI STUDI OSSERVAZIONALI 1. Bias di selezione 2. Impossibilità di escludere tutti i fattori di confondimento (unadjusted confounding) Limiti dei questionari nutrizionali (food frequency questionnaires e 24 hr recall)) 4. Variabilità temporale dei livelli plasmatici dei micronutrienti 5. Differenze nutrizionali fra le popolazioni utilizzate che rendono inattendibile il paragone CTNS 2006

QUESTI LIMITI INTRINSECI DEGLI STUDI OSSERVAZIONALI SI RIDUCONO DRASTICAMENTE NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI (INTERVENTION STUDIES) PER EFFETTO DELLA RANDOMIZZAZIONE. IN MANCANZA DI CONSENSO SUL POSSIBILE RUOLO DI SINGOLE VITAMINE NELLO SVILUPPO DELLA CATARATTA, LA MAGGIOR PARTE DEI TRIALS HANNO VALUTATO L’USO DI DOSI ELEVATE DELLE TRE VITAMINE DOTATE DI SPICCATA AZIONE ANTI-OSSIDANTE, VITAMINA E, VITAMINA C E BETACAROTENE. CTNS 2006

PUR NUMERICAMENTE LIMITATI, QUESTI TRIALS HANNO FORNITO TUTTI RISULTATI NEGATIVI. vitamina E (500 U.I./ giorno per 4 anni) McNeil et al. Ophthalmology 2004; 111: 75 Beta-carotene (50 mg/gg alterni) Christen et al. Arch Ophthalmol 2003;121: 372 Beta carotene (20 mg/g) e alfa-tocoferolo (40 mg/g) per 6-7 anni Teikari et al. Acta Ophthalmol Scand. 1997;75: 634 vitamina C (500 mg), beta carotene (15 mg), vitamina E (400 UI) (3 volte/settimana per 5 anni) ) Gritz et al. BJO 2006; 90: 847 Dosi elevate di VITAMINA C, E, BETA CAROTENE per 6 anni AREDS Arch Ophthalmol 2001;119: 1439 CTNS 2006

SOLAMENTE UNO STUDIO ( 3 anni) (REACT) (Chylack LT et al. Ophthalmic Epidemiol 2002, 9: 49-80) CHE HA USATO UNA COMBINAZIONE DI TUTTE E TRE LE VITAMINE, E UTILIZZANDO UNA ANALISI DIGITALE DELLE FOTOGRAFIE HA RIFERITO UNA “PICCOLA RIDUZIONE DELLA PROGRESSIONE DELLA CATARATTA” DI CUI NON E’ AGEVOLE VALUTARE IL SIGNIFICATO CLINICO. CTNS 2006

Sperduto RD, Hu TS, Milton RC, et al. The Linxian cataract studies: two nutrition intervention trials. Arch Ophthalmol 1993; 111: 1246-1253. 5-6 anni di follow-up 65-74 anni Valutazione della prevalenza di cataratta (LOCS II) effettuata alla fine degli studi. Trattamento: supplemento vitaminico minerale (Centrum 2 cp/die) (1,5-3 volte la RDA) riduzione 36% prevalenza cat N riboflavina (3 mg) e Niacina (40 mg) riduzione 44% prevalenza cat N Nessun effetto di : retinolo/zinco Acido ascorbic /molibdeno selenio/alfa-tocoferolo/beta carotene CTNS 2006

CENTRUM USE AND PROGRESSION OF AGE-RELATED CATARACT IN THE AGE-RELATED EYE DISEASE STUDY. A Propensity Score approach. AREDS Report # 21 Ophthalmology 2006; 113: 1264-70. PROGRESSIONE DELLA CATARATTA NUCLEARE 0.R. 0.75 95% C.I. 0.61 – 0.91 P = 0.004 CTNS 2006

SI PUO’ RITENERE CONVINCENTE LA DIMOSTRAZIONE DELLA IN CONCLUSIONE: SI PUO’ RITENERE CONVINCENTE LA DIMOSTRAZIONE DELLA INEFFICACIA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI DOSI ELEVATE (5-10 VOLTE LA RDA) DI VITAMINA E, C, BETA-CAROTENE. NON PUO’ ESSERE ESCLUSA UNA AZIONE PROTETTIVA DI ALTRI MICRONUTRIENTI O MINERALI AL MOMENTO NON IDENTIFICATI CTNS 2006

GRUPPO DI STUDIO CTNS: Università di Parma: G. MARAINI, MD (P.I.), S.L. WILLIAMS, G. BARATTA, MD, L. BRACCIO, MD, M. CAMPARINI, MD, A. LAMEDICA, MD, N. UNGARO, MD, R. ALDIGERI, DSc, F. GRASSI, PhD, S. PISI, P. PAZIENZA. Personale precedente: P. GRAZIOSI, MD, G. ALBERTI, DSc, A. BALLABENI, DSc, A. FIORI, Dchem, C. GRASSI, DSc, L. BOLSI, DSc, P. DONDI, E. LEOPARDO, A. RONCHEI, C. TENCANI, D. AMBROSOLI, I. MENEGHETTI. Centro Nazionale di Epidemiologia, ISS, Roma: F. ROSMINI, ScD. MPH, L. FERRIGNO, S. CRATERI, F. MARZOLINI. NEI Support Coordinating Center, The EMMES Corporation, Rockville, MD: R.C. MILTON, PhD, T.E. CLEMONS, PhD. National Eye Institute, NIH, Bethesda, MD : R.D. SPERDUTO, MD (P.I.), F.L. FERRIS III, MD. CONTRACT N 01-EY-5-2100 NEI, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, Bethesda, MD CTNS 2006