Adroterapia Roma, 26 Maggio 2006 Studenti: Andrea De Nicola, Andrea Pentiricci, Luca Indovina Scuola di Specializzazione in Fisica Sanitaria Policlinico Universitario Gemelli - Roma Anno accademico 2005/06

L’adroterapia consiste nell’impiego di protoni, ioni (carbonio, ossigeno, neon) ed anche neutroni nella terapia delle patologie neoplastiche, sfruttando le loro particolari proprietà fisiche e radiobiologiche. I primi trattamenti sono stati effettuati a Berkeley nel 1954 con i protoni e nel 1957 con gli ioni. Successivamente numerosi centri, hanno iniziato a trattare pazienti con adroni (Loma Linda, California; Chiba, Giappone). Per la protonterapia si usano o "ciclotroni" di 3-4 metri di diametro [In un ciclotrone gli adroni percorrono un'orbita a spirale], oppure "sincrotroni" di 6-8 metri di diametro [In un sincrotrone gli adroni percorrono una stessa orbita circolare un milione di volte]. Invece per la terapia con ioni carbonio si impiegano "sincrotroni" di 20-25 metri [Il sincrotrone del Centro Nazionale di Adroterapia].

Terapia con fotoni, elettroni, neutroni e protoni Fotoni: Diffusione laterale e distribuzione della dose in profondità non è selettiva a causa della decrescita esponenziale della deposizione di energia; (30 MeV) Elettroni: migliore distribuzione di dose in profondità ma la considerevole diffusione laterale ne limita l'utilizzo tumori localizzati in profondità; (30 MeV) Neutroni: trattamento di tumori radioresistenti a causa della grande deposizione di energia anche se, come i fotoni, presentano assorbimento di tipo esponenziale; (30 MeV) Protoni: ottima accuratezza balistica rispetto ai precedenti (trattamento di organi critici) ma stessa efficacia dei fotoni e degli elettroni nel trattamento dei tumori radioresistenti; (200 MeV) "... si stima che circa il 20% dei tumori sia radioresistente a terapia con elettroni e fotoni"

Terapia con cattura neutronica nel Boro e con ioni leggeri Per vari motivi alcuni composti del Boro possono accumularsi in alcuni tumori (per es. il glioma). In seguito all'irradiazione con neutroni, gli atomi di boro catturano i neutroni e danno luogo a uno ione litio ed una particella alfa. Queste particelle sono di alta energia e la lunghezza di traccia nel tessuto è inferiore al millimetro, in modo che esse rilasciano tutta la loro energia nel tumore. Si stima che in questo modo, a parità di dose nei tessuti circostanti normali, la dose assorbita dal tumore stesso possa essere aumentata di un terzo. Ioni leggeri: Fasci di ioni leggeri, come quelli di Carbonio, ossigeno e neon, viaggiano praticamente in linea retta con diffusione laterale trascurabile e depositano una gran parte della loro energia alla fine del loro percorso. Questo permette una ben definita distribuzione della dose in profondità, migliore anche rispetto a quella dei protoni. Inoltre, a causa della intensa ionizzazione locale, sono più efficaci contro i tumori radioresistenti.

LET (Linear Energy Transfer) = E / x L'effetto della irradiazione dipende sia dal tipo di radiazione utilizzata che dalle caratteristiche del tessuto irradiato: Dose assorbita (E/m) LET Ossigenazione LET (Linear Energy Transfer) = E / x EBR (Efficacia Biologica Relativa) = D / Drad OER (Oxigen Enhancement Ratio) = Dreale / Doss (Doss è la dose in aria per il tessuto completamente ossigenato in aria a pressione normale) Deq = D  EBR

Curve Dose-Effetto L’obiettivo della radioterapia è il controllo locale del tumore con max risparmio tessuti sani. Rapporto Terapeutico R: rapporto tra la dose D2 corrispondente al 50% di probabilità di fare danni e la dose D1 corrispondente al 50% di probabilità di ottenere il controllo locale del tumore:  R se  “selettività balistica”,  LET ( EBR  OER)

Valori di LET (Linear Energy Transfer) per varie particelle Gli ioni carbonio hanno un LET 100 volte maggiore del LET dei fasci convenzionali di fotoni (rad. densamente ionizzanti):  fenomeni di riparazione cellulare (prod. diretta radicali liberi-doppia rottura elica DNA)  differenze di radio-sensitività (tutte le pop. di cellule in tutte le condizioni rispondono allo stesso modo)

EBR con valore di sopravvivenza > 10% Ad  LET  l’EBR, dunque gli ioni C ed Ne sono più efficaci dei fotoni (e dei protoni) nel danneggiamento delle cellule anche di un fattore 3. E' necessario determinare l‘EBR di un fascio terapeutico nei vari punti del tessuto attraversato in quanto il fascio varia il suo LET nel percorso attraversato. (metodi montecarlo)

OER (Oxigen Enhauncement Ratio) Ad  LET  l'OER, dunque gli ioni C ed Ne sembrano efficaci nella terapia di tumori poco ossigenati (cellule ipossiche)

Adroterapia In generale quali vantaggi per l’Adroterapia: Per protoni o ioni più pesanti la qualità della radiazione varia durante l’attraversamento dei tessuti: In generale quali vantaggi per l’Adroterapia:  “Accuratezza Balistica” (Picco di Bragg)  “Diffusione laterale” e (ioni carbonio)  LET (EBR; OER)

Dose assorbita in acqua per fasci di elettroni prodotti da un acceleratore lineare Percorso massimo nel tessuto, espresso in centimetri, circa uguale alla metà dell'energia iniziale del fascio espressa in MeV. Gli elettroni sono usati per trattamenti profondi fino a qualche centimetro dalla superficie cutanea.

Dose assorbita in acqua per fasci di fotoni prodotti da un acceleratore lineare Andamento esponenziale decrescente dopo un massimo a pochi centimetri. I fotoni sono usati per trattamenti profondi anche a molti centimetri dalla superficie della cute.

Dose assorbita in acqua (fotoni, neutroni, elettroni, protoni) Le curve dose-profondità di fasci di protoni danno luogo al "picco di Bragg". Per i protoni dunque la dose superficiale è bassa se confrontata con la dose assorbita nella regione del picco.

Dipendenza della posizione del picco di Bragg dall'energia iniziale del fascio Per raggiungere profondità superiori a 25 cm, i fasci di protoni devono avere energia iniziale non inferiore ai 200 MeV

Picco di Bragg allargato (Spread-Out Bragg Peak = SOBP) Variando l'energia (oppure con assorbitori) è possibile sovrapporre molti picchi di Bragg ed ottenere un SOBP

SOBP, PLATEAU e TAIL I protoni e gli ioni possono essere utilizzati per realizzare terapie conformi molto accurate. Per gli ioni esiste una "coda" (TAIL) dovuta alla frammentazione dei nuclei incidenti. I frammenti più leggeri hanno un percorso nella materia maggiore, rispetto ai progenitori e determinano una dose oltre il picco. (Il Neon è pesante...al massimo l'ossigeno se si vuole terapia conformazionale)

Curva isodose con fotoni e protoni (trattamento di un liposarcoma retroperitonale adiacente al midollo spinale) L'irradiazione conformazionale è migliore nei protoni

Il sistema di irradiazione con ioni utilizzato al Bevalac (Berkeley): L'accelleratore è stato chiuso nel 1993. Schema di un sistema di distribuzione della dose "passivo“ (diffusori e collimatori) e di uno "attivo". Quest'ultimo impiega magneti deflettori comunemente usati per piegare i fasci di particelle presso gli accelleratori usati per la ricerca fondamentale.

AIRO: 3-5 centri protonterapia (200-250 MeV); 1 centro ioni carbonio (400-500 MeV/u)

 e  dipendono dall’energia delle particelle incidenti Un Semiempirico approccio nella valutazione dell'RBE (Belli et al.) (1) Esperimenti su colture cellulari determinano curve dose-risposta a seguito di irraggiamento con fasci monoenergetici e si ottengono le relative curve sopravvivenza cellulare. Si ipotizza che la sopravvivenza cellulare vada come exp (-D -D2) e con un fit si ottengono i valori dei parametri.  e  dipendono dall’energia delle particelle incidenti e questo esprime il fatto che l’efficacia biologica dipende dall’energia Ma negli irraggiamenti in adroterapia si è in una situazione molto lontana da quella di un fascio monoenergetico. Infatti anche se il fascio iniziale fosse monoenergetico, dopo che esso ha attraversato un certo spessore di materiale, in particolare il tessuto anteposto al volume bersaglio, le particelle che lo costituiscono hanno una distribuzione energetica non più praticamente piccata su di un singolo valore, e la larghezza di questa distribuzione aumenta con lo spessore attraversato; (Straggling) ... non mi inoltro troppa ma risultati sperimentali mostrano che l'RBE dipende oltre che dall'LET anche dallo spessore del tessuto attraversato

Un Semiempirico approccio nella valutazione dell'RBE (Belli et al Se in un certo volumetto del tessuto bersaglio i protoni che rilasciano la dose hanno una distribuzione normalizzata di energia n(E), la dose totale rilasciata è data da: [1] dove L(E) è il LET in funzione dell’energia, Np il numero totale di protoni, e K un fattore di proporzionalità dipendente dalle unità di misura scelte. Utilizzando la distribuzione n(E) la sopravvivenza si esprime con: [2] Se si vuole conoscere l’effetto per una certa dose, basta ricavare il valore di KNp dalla [1] e sostituirlo nella [2], dove appaiono le funzioni (E) e (E). Queste stesse due ultime espressioni possono essere utilizzate per ricavare l’RBE da associare ad una certa distribuzione di energia n(E), per un dato livello di sopravvivenza SX. Infatti, si può dapprima utilizzare Sx = exp (- D - D2) applicata alla radiazione di riferimento, calcolare l’ammontare di dose DX rilasciata da quest’ultima e corrispondente a SX; inoltre, sostituendo SX in [2], questa espressione diventa un’equazione quadratica in KNp. Sostituendo la sua soluzione in [1] si può calcolare la dose D rilasciata da protoni con distribuzione di energia n(E) e che hanno causato un livello di sopravvivenza SX, e quindi il relativo RBE, uguale a DX/D.

Un Semiempirico approccio nella valutazione dell'RBE (Belli et al Schema del metodo impiegato per il calcolo della sopravvivenza nei diversi punti del tessuto attraversato dal fascio. Le simulazioni con codici Monte Carlo danno le distribuzioni in energia, in ogni punto di interesse, dei protoni che rilasciano la dose, e gli esperimenti con protoni monoenergetici permettono di determinare i parametri a e b delle curve di sopravvivenza a diverse energie. Integrando queste informazioni con il modello per l’interazione tra le diverse componenti energetiche, si ha la sopravvivenza a seguito dell’irraggiamento con ogni dato spettro.

- Terapia con ... - Principi base di radioterapia - Adroterapia: LET, RBE e OER - Trasmissione della dose e Picco di Bragg - Microdosimetria - Adroterapia in Italia

Microdosimetria in adroterapia (1) il LET fornisce una misura della densità di ionizzazione media di una particella carica lungo la sua traiettoria, senza riferimento alla sua distribuzione radiale che dipende anche dal tipo di particella. Più in generale, le limitazioni del LET come indicatore della qualità della radiazione discendono dal fatto che esso non tiene conto della natura casuale delle perdite d’energia lungo la traccia, che generano larghe variazioni dell’energia depositata in piccoli volumi, corrispondenti a strutture subcellulari d’interesse biologico. L'aumento dell'RBE delle radiazioni densamente ionizzanti è correlato alle cessioni di energia su distanze del nanometro. Necessita di una Micro (nano) Dosimetria

Microdosimetria in adroterapia A partire dall'energia specifica z, uguale al rapporto tra  ed m, si definisce l'energia specifica per volume critico z* dove il volume critico è per definizione un volume sensibile soggetto ad almeno un evento di perdita di energia. Ovviamente il valor medio di Z* è  di Z ma per alte dosi Z* = Z. Si grafica Z* considerando un volume critico di 1 m. Si riportano l'andamento del valor medio di Z* e della sua deviazione standard per diversi fasci primari e a diverse posizioni lungo la curva dose-profondità.

Z* medio in funzione di D (per fotoni da 60Co e protoni) La parte in grigio contiene il 63% delle fluttuazioni di Z* La linea tratteggiata indica il numero percentuale di volumi colpito da almeno un evento La freccia indica la dose macroscopica alla quale sono colpiti il 99% dei volumi sensibili Oltre le frecce Z* medio è uguale a D ma le fluttuazioni statistiche nei protoni sono più ampie Alla dose terapeutica di D = 2 Gy (linea verticale) le fluttuazioni di Z* sono diverse nei due casi Probabilmente il destino delle cellule irraggiate è legato molto di più ai massimi valori di Z* piuttosto che ai suoi valori medi

Un bersaglio con dimensioni del nanometro: il DNA Rappresenta il "bersaglio biologicamente significativo" per le radiazioni. La struttura spaziale della deposizione di energia calcolata per diverse particelle evidenzia come gli ioni leggeri C hanno maggiore probabilità di rompere entrambe le eliche del DNA delle cellule mentre non ci si aspetta la stessa rilevanza per radiazioni a basso LET. Dosimetria nanometrica

Nel Picco di Bragg rispetto al Plateau i protoni hanno un RBE maggiore Curve di sopravvivenza e RBE L'andamento della curva di sopravvivenza dipende sia dal tipo di radiazione utilizzata che dal tipo di cellula investita La curva a sinistra (a spalla) è tipica di radiazioni "debolmente ionizzanti" La curva a sinistra è tipica di radiazioni ad alto LET Nella curva a destra qualsiasi frazionamento della dose non ha "effetto" Nel Picco di Bragg rispetto al Plateau i protoni hanno un RBE maggiore

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Progetti italiani in Adroterapia Progetto TERA: TErapia con Radiazioni Adroniche www.tera.it Nasce all'inizio degli anni novanta ed era focalizzato alla costituzione di un centro per il trattamento di tumori profondi per i quali è necessario l'impiego di fasci di protoni (ioni) con energia superiore ai 200 MeV (400 MeV/u) Progetto CNAO: Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica "Spin off di TERA" Progetto CATANA: Centro di AdroTerapia e Applicazioni Nucleari Avanzate http://www.lns.infn.it/catanaweb/catana Nasce da una collaborazione tra i Laboratori Nazionali del SuD (LNS) di Catania, la Clinica Oculistica, l'Istituto di Radiobiologia ed il Dipartimento di Fisica dell'Università degli Studi di Catania e si pone l'obbiettivo di impiegare fasci di protoni (50-90 MeV) per la cura di tumori con localizzazione non profonda (massimo 4 cm), con particolare riferimento a quelli caratteristici dell'occhio. Sono stati trattati dal Febbraio 2002: 66 pazienti con 10 trattamenti ciascuno

FINE

Per la protonterapia si usano quindi o "ciclotroni" di 3-4 metri di diametro [In un ciclotrone gli adroni percorrono un'orbita a spirale], oppure "sincrotroni" di 6-8 metri di diametro [In un sincrotrone gli adroni percorrono una stessa orbita circolare un milione di volte]. Invece per la terapia con ioni carbonio si impiegano "sincrotroni" di 20-25 metri [Il sincrotrone del Centro Nazionale di Adroterapia].

Fig. Il sistema di irradiazione con ioni utilizzato al Bevalac (Berkeley): L'accelleratore è stato chiuso nel 1993. Fig. Schema di un sistema di distribuzione della dose "passivo" e di uno "attivo". Quest'ultimo impiega magneti deflettori comunemente usati per piegare i fasci di particelle presso gli accelleratori usati per la ricerca fondamentale.