DIPARTIMENTO SCIENZE MICROBIOLOGICHE UNIVERSITA’ DI CATANIA Epidemiologia, eziologia, resistenze e terapia antibiotica delle malattie dell'apparato respiratorio e urinario GIANNA TEMPERA DIPARTIMENTO SCIENZE MICROBIOLOGICHE UNIVERSITA’ DI CATANIA

TERAPIA ANTIBIOTICA DELLE MALATTIE DA INFEZIONE MIRATA La scelta terapeutica in tutte le malattie da infezione può essere di tipo mirato o empirico EMPIRICA

+ TERAPIA MIRATA RUOLO DEL MICROBIOLOGO CONFERMA DIAGNOSI CLINICA ORIENTAMENTO TERAPEUTICO + ANTIBIOGRAMMA ISOLAMENTO PATOGENI TERAPIA MIRATA

raramente effettuabile, anche in ambito ospedaliero NELLA PRATICA CLINICA Diagnosi eziologica: raramente effettuabile, anche in ambito ospedaliero SCELTA TERAPEUTICA: EMPIRICO-RAGIONATA

Considerazioni cliniche (condizioni generali, patologie associate, gravità dell’infezione, età, fattori di rischio, ... ) Studi epidemiologici Probabile attuale eziologia. Prevalenza locale della antibiotico resistenza Caratteristiche farmacologiche Da sottolineare comunque che la terapia empirica si basa su criteri scientificamente validi, quali la conoscenza delle: caratteristiche cliniche del paziente ( condizioni generali, gravità dell’infezione,patologie associate, età…) proprietà farmacologiche ( tempi di emivita, distribuzione, effetti collaterali…) probabile etiologia ed antibiotico resistenza, sulla base di studi epidemiologici sempre aggiornati ed il più possibile relativi al territorio di appartenenza. TERAPIA EMPIRICA

INFEZIONI RESPIRATORIE: attuale etiologia FT AECB COMUNITARIE CAP NAP NOSOCOMIALI VAP

Antibiotico betalattamico FARINGOTONSILLITE VIRALE (70%) Rhinovirus Coronavirus Adenovirus Herpes simplex Virus parainfluenzale Coxsackie virus Virus di Epstein-Barr Citomegalovirus BATTERICA (30%) S. pyogenes (principale responsabile) Fino a pochi anni fa’, ed ancora oggi in molti testi universitari di microbiologica, la etiologia della faringotonsillite viene considerata nel 70% dei casi ascrivibile a forme virali ( e quindi non curabile con antibiotici) e nel rimanente 30% dei casi ad etiologia streptococcica. Essendo lo S. pyogenes, ad oggi completamente sensibile in vitro ai betalattamici, ne consegue che gli antibiotici appartenenti a tale gruppo rappresentano i farmaci di prima scelta della faringotonsillite batterica. Antibiotico betalattamico

Eziologia della faringotonsillite Più recentemente, numerosi studi internazionali ed anche italiani, hanno rivisitato le percentuali di isolamento di patogeni in corso di farintotonsillite, ridimensionando al 40% la componente virale a favore di un 15% di presenza di cosidetti batteri atipici, identificabili con le specie Micoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae. * M. pneumoniae, C. pneumoniae Schito G.C. et al, GIMMOC 1999

Mycoplasma pneumoniae Caratteristiche Assenza di parete (solo membrana lipoproteica) Extracellulare (adeso alla parete cellulare dell’ospite) Chlamydia pneumoniae Caratteristiche Intracellulare obbligato Debolmente gram negativo Due forme cellulari : corpo elementare : forma di sopravvivenza extracellulare, infettante corpo reticolare : forma replicativa, intracellulare

PATOGENI INTRACELLULARI e ATIPICI IERI OGGI Metodologia diagnostica non adeguata Poco conosciuti Considerati come agenti eziologici solo per le polmoniti acquisite in comunità Nuove metodiche diagnostiche (es. PCR) Maggiore conoscenza Coinvolti in tutte le più importanti patologie respiratorie

ATIPICI ed INTRACELLULARI Patologie correlate Infezioni delle vie aeree superiori Faringite Otite Infezioni delle vie aeree inferiori Polmonite AECB

INFEZIONI DELLE BASSE VIE RESPIRATORIE: “TRIO INFERNALE” S.pneumoniae H.influenzae M.catarrhalis

CAP : Incidenza di microrganismi Microrganismi Incidenza nelle infezioni (%) Sconosciuti 50 S. pneumoniae 20-60 H. influenzae 3-10 S. aureus, K. pneumoniae, altri bacilli 3-10 Gram-neg., M. catarrhalis M. pneumoniae 5-50 C. pneumoniae 5-15 Vengono isolati anche S. pyogenes, N. meningitidis, Legionella, C. psittaci, C. burnetii, anaerobi, F. tularensis Bartlett et al., CID, 2000;Mandell, CID, 2000

Eziologia della CAP in funzione dell’età Patogeno Età (anni) 17-44 45-54 55-64 65-74 >75 S. pneumoniae 40,7 % 48,7% 29,6% 49,6% 57,8% M. pneumoniae 43,2% 38,5% 14,8% 13,0% 4,4% C. pneumoniae 12,9% 12,8% 24,1% 28,3% 34,4% Legionella spp. 17,9% 20,5% 14,8% 15,2% 8,8% H. influenzae 4,9% 2,6% 11,1% 4,3% 4,4% Dati israeliani e svedesi Lieberman, 1996

Definizione di riacutizzazione di BPCO (AECB) “Un evento nel corso naturale della malattia caratterizzato da un peggioramento della dispnea, della tosse e/o dell’espettorato al di là della variabilità giornaliera sufficiente a richiedere una modifica del trattamento”. Celli et al., Eur.Resp.J. 2004 ATS/ERS COPD STANDARDS GUIDELINES

AECB fattori di rischio Malattie genetiche Inquinamento ambientale Allergeni … …. Microorganismi FUMO Mandell, 2004

Microrganismi responsabili di AECB Haemophilus spp 54,2% Non determinati 3,1% M. catarrhalis 3,1% Atipici 4,2% Altri Gram-negativi 7,3% Streptococcus pneumoniae 28,1% Market Measures Inc. Oral Antibiotic Study, XVI, 1995

AECB : gravità e patogeni associati GRAVITA’ BACKGROUND DEFINIZIONE PATOGENI Stadio 1 Semplice ipersecrezione Bronchite acuta comunemente mucosa in soggetti virus prevalentemente sani Stadio 2 Bronchite cronica Acuto aumento della H. influenzae; dispnea, quantità M. catarrhalis; e purulenza dello S. pneumoniae; espettorato Atipici Stadio 3 Bronchite cronica Come nello stadio 2 M. catarrhalis; complicata + S. pneumoniae; a) > 4 AECB / anno Enterobacter. b) comorbidità Pseudomonas c) > 10 anni di bronchite Atipici cronica Ball P. Chest. 1998; 113; 1995 - 2045

Eziologia batterica delle AECB 30-50% H.influenzae, M.catarrhalis, S.pneumoniae 10-15% P.aeruginosa, Enterobacteriaceae ed altri bacilli Gram- S.aureus ed altri cocchi Gram+ <5-15% Batteri “atipici” C.pneumoniae, M.pneumoniae Dever et al, Expert Opin Invest Drugs 2002, 11: 911-25

Infezioni respiratorie: patogeni intracellulari contro extracellulari Mycoplasma Chlamydia Legionella Intracellulari e atipici Polmonite Bronchite ac. Bronchiolite Wheezing S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis Patogeni extracellulari Otite Media Sinusite Polmonite Attualmente l’etiologia delle infezioni respiratorie, anche in pediatria, è caratterizzata dalla presenza sia di patogeni atipici ed intracellulari che di classici batteri, quali il cosidetto “trio infernale” (S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis ). I diversi patogeni sembrano maggiormente riscontrabili in determinate patologie, con alcune eccezioni , come nella polmonite.

betalattamico C.pneumoniae M.pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae Resistenza a tutti i betalattamici Assenza di parete cellulare Resistenza a tutti i betalattamici Intracellulare obbligato Chlamydia pneumoniae

Obiettivi della terapia delle infezioni da patogeni intracellulari e atipici Guarigione clinica - Eradicazione Complicanze: Aterosclerosi Asma bronchiale

dei pazienti con asma vs 5.7% Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae 10% delle riacutizzazioni asmatiche nell’adulto sono sostenute da C. pneumoniae C. pneumoniae isolata dal 11% dei bambini con wheezing vs 4.9% dei controlli isolato dal 24.7% dei pazienti con asma vs 5.7% dei controlli

Chlamydia pneumoniae: ATEROSCLEROSI Studi sieroepidemiologici associano l’infezione da C. pneumoniae e l’aterosclerosi. La presenza di C. pneumoniae è stata dimostrata in arterie aterosclerotiche. Infezioni sperimentali con C. pneumoniae possono provocare lesioni di tipo aterosclerotico. Blasi F et al, Clin Microbiol Infect 1998 Gupta S et al Drugs Aging 1998, Blasi F et al Clin Microbiol Infect 1998

Ciclo di vita di Chlamydia pneumoniae adesione Corpo elementare Cellula ospite Forme aberranti Endocitosi Lisi cellulare Corpo reticolare Persistenza Differenziazione Replicazione

Aterosclerosi e Chlamydia pneumoniae Ipotesi patogenetica Infezione polmonare Infezione dei macrofagi Arteria Arterie con ateroma Infezione persistente Infezione persistente Fattori di rischio dell’aterosclerosi Accelerazione del processo ateromatoso Induzione del processo ateromatoso

Prescrizione di antibiotici per la terapia delle AECB riacutizzate in Italia Paradisi F., ACTA Highlihts, 2004

POSSIBILI CAUSE DI FALLIMENTO DI UNA TERAPIA ANTIBATTERICA Diagnosi eziologica errata Batterio resistente Non adeguata farmacocinetica Fattori inerenti il paziente Modalità d’impiego errate Assenza di compliance

Ruolo della microbiologia nel fornire una guida terapeutica nelle RTI S. pn H. infl M. cat C. pn M. pn b-lattamine Eritromicina Claritromicina Azitromicina Chinoloni * Non indicati in pediatria. * * Nuovi fluorchinoloni

PUO’ IL DATO IN VITRO DI SENSIBILITA’ O DI RESISTENZA ESSERE UN INDICE DI ASSOLUTA PREDITTIVITA’ SE TRASFERITO IN VIVO ?? Ma, anche in caso di terapia mirata, il dato in vitro di sensibilita’ o di resistenza può non essere un indice di assoluta predittivita’ se trasferito in vivo.

PENICILLINA E FARINGOTONSILLITE Tutti i ceppi di S.pyogenes sono sensibili “in vitro”alla penicillina ALLA ECCELLENTE ATTIVITA’ “IN VITRO” NON CORRISPONDE UN’ALTRETTANTA CAPACITA’ DI ERADICARE. CIRCA IL 20 % DI S.PYOGENES NON VIENE ERADICATO DALLA TERAPIA CON PENICILLINA. Considerando il caso della ben conosciuta sensibilità in vitro dello S.pyogenes agli antibiotici betalattamici, sorprende la constatazione che in circa il 20% di faringotonsilliti streptococchiche trattate con penicillina non si ottenga la eradicazione del patogeno.

POSSIBILI SPIEGAZIONI DEL FALLIMENTO MICROBIOLOGICO S.pyogenes e gene prt F1 Sopravvive fine a 7 gg. in cellule epiteliali umane dell’apparato respiratorio coltivate in presenza di antibiotico ed esternalizza dopo la rimozione dell’antibiotico dal terreno di coltura E’ stato evidenziato all’interno di cellule epiteliali faringee in pazienti con tonsillite acuta ed all’interno di cellule epiteliali di tonsille di portatori asintomatici Alcune possibili spiegazioni del fallimento microbiologico di una terapia con betalattamici di una faringotonsillite streptococcica sono da tempo note e riguardano il fenomeno della patogenicita’ indiretta ( presenza di beta-lattamasi endogene), quello della tolleranza di alcuni ceppi ai betalattamici o della interferenza con batteri del cavo orale ( strep.  -emolitici) ed infine una non aderenza alla prescrizione a causa di una scarsa compliance dell’antibiotico. Certamente più recente è la conoscenza del fenomeno della internalizzazione di alcuni ceppi di S.pyogenes.

Intracellular reservoir of Streptococcus Laryngoscope 1997 May;107(5) Intracellular reservoir of Streptococcus pyogenes in vivo: a possible explanation for recurrent pharyngotonsillitis. Osterlund A, Popa R, Nikkila T, Scheynius A, Engstrand L Department of Clinical Microbiology, University Hospital, Uppsala, Sweden.

FUOROCHINOLONI BETALATTAMICI H. influenzae M. catarrhalis Legionella Micoplasmi H. influenzae M. catarrhalis S. pneumoniae Streptococcus pyogenes Chlamydia pneumoniae FUOROCHINOLONI BETALATTAMICI Streptococcus pyogenes con prt F1

non-typeable H.influenzae Gram-negativo Presente nelle alte vie respiratorie (3/4 adulti sani) Colonizza le basse vie respiratorie dei soggetti adulti con BC e BPCO E’ capace di internalizzare nelle cellule epiteliari Sethi CMR, 2001

H. influenzae Penetrazione nelle cellule epiteliari del polmone Control H. influenzae Penetrazione nelle cellule epiteliari del polmone Adesione alla superficie delle cellule dopo 2 h. dalla infezione Protezione da: Anticorpi Alcuni antibiotici Localizzazione intracellulare e tra le cellule dopo 24 h. dalla infezione SERBATOIO INFEZIONE

Le infezioni urinarie Normalmente nel soggetto sano la vescica e tutte le alte vie urinarie sono sterili cioè non sono presenti batteri. Nell’uretra invece (ultimo tratto delle vie urinarie) originando dalla vescica ed aprendosi all'esterno è presente una micro-flora batterica innocua che non provoca infezioni.

La protezione delle vie urinarie è assicurata da Sfintere Vescica Reni Uretere Uretra Valvola uretrale • Sfintere •Forza getto urinario •Muco

Invasione batterica delle vie urinarie inferiori Infezione ascendente Colonizzazione batterica I batteri raggiungono la vescica I batteri possono raggiungere la vescica per via ascendente attraverso l’uretra ascending bowel organisms colonise the peri-urethral area same serotypes as in the bowel virulence factors enhance colonisation and invasion adherence to vaginal and uroepithelial cells

La colonizzazione vescicale evolve in UTI quando.... ....uropatogeno aderisce all’epitelio vescicale provocando una risposta infiammatoria. .... con conseguente rilascio di citochine comparsa di sintomatologia .... ed inizio della migrazione leucocitaria verso il sito di invasione. Uehling et al. 1999. World J Urol. 17:351

UTI e risposta infiammatoria I leucociti migrano attraverso la strato epiteliare. I linfociti B iniziano a produrre IgA che vengono escrete nelle urine dopo il legame con i batteri Uehling et al. 1999. World J Urol. 17:351

UTI e risposta infiammatoria Nelle urine, le IgA ricoperte da batteri vengono legate dai leucociti ed eliminate con la minzione .... pyuria I batteri che avevano invaso lo strato epiteliare vengono fagocitati ed eliminati.... ... l’episodio di cistite si esaurisce Uehling et al. 1999. World J Urol. 17:351

Invasione batterica delle vie renali superiori via ascendente via ematogena In alcuni casi i microrganismi possono raggiungere le vie urinarie superiori per via ascendente (95%) o per via ematogena

Le infezioni urinarie (UTI) vengono classificate in relazione al sito di infezione Uretra Vescica Uretere Rene Vie urinarie superiori (Pielonefrite) Vie urinarie inferiori (Cistite)

Una più recente classificazione delle UTI divide i pazienti in gruppi in relazione alla presenza di determinati fattori clinici e al loro impatto sulla morbosità e trattamento Tale classificazione si è dimostrata più utile clinicamente

Infezioni urinarie non complicate Infezioni che avvengono in pazienti con vie urinarie anatomicamente e funzionalmente integre, in assenza di manovre strumentali invasive

Reflusso vescico-ureterale Infezioni urinarie complicate Reflusso vescico-ureterale Infezioni che avvengono in pazienti con anomalie strutturali o funzionali delle vie urinarie o in pazienti sottoposti a manovre strumentali invasive

Per il trattamento di tali patologie sono disponibili un gran numero di antibiotici

Razionale per una Terapia Empirica INFEZIONI URINARIE Razionale per una Terapia Empirica Spettro ristretto di uropatogeni Conoscenza della antibiotico resistenza

Le IVU nella maggior parte dei casi sono dovute alla presenza di germi di provenienza fecale: Escherichia coli

Altri patogeni responsabili di IVU sono: m-negativo) negativo) Enterrcoccus-faecalis(gra(gram-(gram-negativo) Altri patogeni responsabili di IVU sono: Klebsiella (Gram- negativo) Staphilococcus saprophyticus (Gram- positivo) Enterococcus faecium (Gram- positivo) Staphylococcus epidermis (Gram- positivo) Proteus mirabilis (Gram- negativo) Pseudomonas aeruginosa ( Gram negativo) Enterococcus faecalis (Gran- positivo)

Agenti eziologici di infezioni urinarie UTI acuta UTI ricorrente

Principali agenti eziologici di infezioni urinarie

MONITORAGGIO DELLA SITUAZIONE EPIDEMIOLOGICA IN ITALIA DEI PATOGENI RESPONSABILI DI INFEZIONI URINARIE: STUDIO MULTICENTRICO 2004 Metodologia dello studio Sono stati coinvolti 9 Centri di Microbiologia clinica che in un periodo non superiore a 4 mesi dovevano raccogliere per centro e consecutivamente 200 uropatogeni da pazienti ospedalizzati in reparti di: Urologia (pazienti con IVU complicate) Medicina/Chirurgia/ICU (pazienti con IVUnosocomiali) Ambulatori < 20% (IVU non complicate)

Distribuzione dei 1066 microrganismi isolati da IVU nosocomiali

Distribuzione ( % ) dei 1066 microrganismi da IVU nosocomiali

Distribuzione ( % ) dei 358 microrganismi da IVU complicate 39.7%

Distribuzione ( % ) dei 411 microrganismi da IVU ambulatoriali 62.5%

INFEZIONI URINARIE Razionale per una Terapia Empirica Spettro ristretto di uropatogeni Conoscenza della antibiotico resistenza

RESISTENZE BATTERICHE ABUSO DI ANTIBIOTICI NON CORRETTO USO DI ANTIBIOTICI USO MASSICCIO DI ANTIBIOTICI IN CAMPO ALIMENTARE

E. Coli: trend temporale della resistenza in USA ampicillina e cefalotina non possono essere usate la resistenza a TMP-SMX, in netto aumento, ne limita l’impiego nella terapia empirica nitrofurantoina e ciprofloxacina mostrano il migliore profilo di attivita’ in vitro Gupta K. JAMA 1999;281(8):736-738

E. coli antimicrobial resistance (%) by geographical area 27.0 1.8 2.2 Ampicillin Co-amoxyclav Cefadroxil 23.1 0.9 1.3 41.1 3.7 1.6 16.8 2.9 4.0 22.2 1.4 4.2 54.3 0.0 3.3

E. coli antimicrobial resistance (%) by geographical area Trimethoprim Sulphamethoxazole Co-trimoxazole 16.7 36.2 15.0 11.0 17.9 8.7 33.7 54.3 34.8 14.6 30.1 13.7 15.0 30.3 13.7 13.9 20.8 12.5

E. coli antimicrobial resistance (%) by geographical area Nalidixic acid Ciprofloxacin Fosfomycin 2.0 1.2 0.4 2.9 0.0 0.6 35.9 19.6 0.0 4.4 2.2 0.0 6.4 2.6 0.4 6.9 2.8 1.4

Bosisio et al Archivio Italiano di Urologia e Andrologia, 2003 86.2% Bosisio et al Archivio Italiano di Urologia e Andrologia, 2003

Resistenza in ceppi uropatogeni di E.coli ( Italy 2001) G. Tempera, J Chemother. 2004

LIVELLI DI RESISTENZA E TERAPIA EMPIRICA RECENTI LINEE GUIDA RACCOMANDANO DI NON USARE ANTIBIOTICI I CUI LIVELLI DI RESISTENZA NEI PATOGENI COMUNITARI SUPERANO LA SOGLIA DEL 10 – 20 % Warren, CID 1999, Lee, CID 2001, Nicolle, 2002

Isolati clinici e loro sensibilità

Attività comparativia di ciprofloxacina e levofloxacina sui germi atipici urinari: valori di MIC50 e MIC90 di C. trachomatis

Attività comparativa di ciprofloxacina e levofloxacina sui germi atipici urinari: valori di MIC50 e MIC90 di U. urealyticum e M. hominis U. Urealyticum (n=56) MIC (mg/L) M. Hominis (n=57) Range 50% 90% Levofloxacina 0.06-1 0.5 1 0.25-1 Ciprofloxacina </= 0.03-4 2 4 0.5-4 “Levofloxacina mostra un’attività superiore su ceppi di U. urealyticum e M. hominis rispetto agli altri antibiotici testati.” “In conclusione i risultati di quetso studio suggerisono che levofloxacina può essere impiegata nella terapia delle infezioni genitali da mycoplasma” Ulmann U et al JAC 1999; 43(SupplC):33-36

Attività su P. aeruginosa: % di ceppi sensibili isolati in Italia da vari studi e varie sedi di infezioni Marchetti F Viale P J Chemother 2003

conclusioni nei germi patogeni urinari, principalmente E. coli, la resistenza a co-trimossazolo è > 20%, mentre per i FQ è inferiore al 5-10% cipro e levo esplicano pari attività anche nei confronti di P. aeruginosa (70%) Tra i batteri atipici urinari non si evidenzia resistenza acquisita, ma alcuni FQ (es levofloxacina) mostrano maggiore attività di altri (es ciprofloxacina)

Oltre all’azione antibatterica in senso stretto, alcuni antibiotici hanno messo in evidenza, in questi ultimi anni, Recentemente l’attenzione scientifica in campo di antibiotico terapia è rivolta alla ricerca di caratteristiche “non convenzionali” possedute da alcune molecole. In altre parole il successo terapeutico di un farmaco potrebbe derivare non soltanto dalla potenza in vitro, dall’ampio spettro di attività o dalle positive caratteristiche farmacocinetiche, ma anche da altre proprietà che influiscono nel rapporto ospite-parassita. Caratteristiche “non convenzionali” che influiscono positivamente nel rapporto ospite-parassita

Ruolo del microbiologo clinico nella scelta terapeutica STUDIO DEI MECCANISMI DI PATOGENICITA’ NEI BATTERI RESPONSABILI DI INFEZIONI Importanza ecosistema vaginale ( nelle UTI della donna)

ecosistema vaginale UTI nella donna Il rischio di insorgenza di una infezione urinaria nella donna è strettamente correlato all’equilibrio dell’ ecosistema vaginale

Fattori predisponenti l’alterazione dell’ecosistema vaginale e la colonizzazione uretrale di uropatogeni rappresentano fattori di rischio di insorgenza di UTIs

ANTIBIOTICI: USO APPROPRIATO E’ indubbio che la sommistrazione di antibiotici rimane il “gold standard” della terapia delle UTIs....ma nella scelta dell’antibiotico è importante considerare molti fattori “Amoxicillin promotes vaginal colonization with adhering Escherichia coli present in faeces.” Herthelius et al. 1989. Pediatr Nephrol. 3:443

Interferenza degli antibiotici con l’ecosistema vaginale Lattobacilli vaginali isolati da donne sane Tempera, 2005

Ruolo del microbiologo clinico nella scelta terapeutica STUDIO DEI MECCANISMI DI PATOGENICITA’ NEI BATTERI RESPONSABILI DI INFEZIONI Importanza ecosistema vaginale ( nelle UTI della donna) 2. Interferenza con l’adesività

Adesività di E.Coli a tessuti uroepiteliali b c Scansione al microscopio elettronico di cellule dell’epitelio urinario incubate con E.Coli. [a] Senza farmaco [b] Con 0.25 X MIC di levofloxacina [c] Con 0.125 X MIC di levofloxacina Drago L. J Antimicrob Chemother 2001;48:37-45

Ruolo del microbiologo clinico nella scelta terapeutica STUDIO DEI MECCANISMI DI PATOGENICITA’ NEI BATTERI RESPONSABILI DI INFEZIONI Importanza ecosistema vaginale ( nelle UTI della donna) 2. Interferenza con l’adesività 3. Biofilm

Biofilms: definizione Comunità di microorganismi racchiusi in una matrice polimerica prodotta dalle stesse cellule e aderente in modo irreversibile ad una superficie inerte o vitale Dunne et al., Clin. Microbiol. Rev, 2002

OGGI SI RITIENE CHE LA FORMAZIONE DI BIOFILM SIA IMPLICATA ALMENO NEL 60% DI TUTTE LE INFEZIONI CRONICHE E/O RECIDIVANTI Costerton et al., Science, 1999; Potera Science, 1999

I Biofilm batterici e la patologia umana PNEUMOLOGIA: FIBROSI CISTICA, BPCO,VAP CARDIOLOGIA: ENDOCARDITI UROLOGIA: PROSTATITI, URETRITI, CISTITI ORL: OTITI, SINUSITI, TONSILLITI CONTAMINAZIONE DI: CATETERI, VALVOLE CARDIACHE, PROTESI, LENTI A CONTATTO Costerton et al., Science, 1999

BIOFILM: sviluppo della popolazione batterica stato planctonico uni-dimensionale meccanico individualistico stato sessile tri-dimensionale interattivo sociale

Maturazione del biofilm Biofilm microbico Schema ad opera di Peg Dirckx, Center for Biofilm Engineering, MSU, MT, USA Adesione batterica Maturazione del biofilm Distacco di batteri Infezioni batteriche altamente resistenti

Formazione di biofilm da Ps.aeruginosa (catetere di Teflon ) Goto et al 1999

Modello di infezione associata a catetere BIOFILM nelle UTI complicate / nosocomiali Modello di infezione associata a catetere Goto et al 1999

Time-kill Courses of Piperacillin and Ceftazidime Against Biofilm Cells of P. aeruginosa in Artificial Urine 109 108 107 106 105 104 103 102 101 100 6 12 18 24 30 36 42 48 hours Piperacillin Viable cell counts 109 108 107 106 105 104 103 102 101 100 6 12 18 24 30 36 42 48 hours Ceftazidime CAZ 64 MBC CAZ 32 MBC CAZ 16 MBC CAZ 4 MBC CAZ 1 MBC Viable cell counts PIPC 128 MBC PIPC 32 MBC PIPC 4 MBC PIPC 1 MBC Goto et al 1999

Time-kill Courses of Ciprofloxacin and Levofloxacin Against Biofilm Cells of P. aeruginosa in Artificial Urine 109 109 Ciprofloxacin Levofloxacin 108 108 107 107 106 106 Viable cell counts 105 Viable cell counts 105 104 104 103 103 102 102 101 101 100 100 6 12 18 24 30 36 42 48 6 12 18 24 30 36 42 48 hours hours LVFX 32 MBC CPFX 64 MBC LVFX 16 MBC CPFX 32 MBC LVFX 4 MBC CPFX 16 MBC LVFX 1 MBC CPFX 8 MBC LVFX 0.5 MBC CPFX 4 MBC CPFX 1 MBC Goto et al 1999 CPFX 0.5 MBC

Formazione di biofilm sull’epitelio respiratorio I batteri all’interno dei biofilms sono protetti dall’attacco : Sistema immune dell’ospite Alcuni antibiotici ↓ Serbatoio di infezione Hoiby, JL Memorial Lecture; 1998 http://www.ecfsoc.org/pa

determinando una resistenza fenotipica a molti antibiotici BIOFILM nelle UTI Recenti studi hanno evidenziato che E. coli può formare biofilm, anche in corso di cistiti acute determinando una resistenza fenotipica a molti antibiotici

RTI e UTI: ANTIBIOTICO “IDEALE” Nella terapia empirica: attività nei confronti dei principali patogeni percentuali di resistenza non superiori al 10 -20% Interferenza con formazione del biofilm Non interferenza con l’ecosistema vaginale Intereferenza con fattori di patogenicità (aderenza)

Famiglia di farmaci efficaci contro le infezioni: Terapia antibiotica: Fluorochinoloni: Famiglia di farmaci efficaci contro le infezioni: Respiratorie Urinarie

Scegliere il cavallo giusto… Ruolo del clinico Scegliere il cavallo giusto… Non chiederesti mai ad un antibiotico di fare tutto Quanti antibiotici hai nel tuo prontuario? Non tutti i FQs sono uguali Una scelta terapeutica appropriata preserverà l’intera classe

GRAZIE PER L'ATTENZIONE