Genetica e occhio: il punto di vista del genetista T. Mattina (Catania) Corso di aggiornamento teorico-pratico di oftalmologia pediatrica 16-17 Marzo 2007

Nel 2005 Banerjee e 138 studenti del Molecular Biology Institute, University of California, Los Angeles, identificavano nella Drosophila melanogaster 501 geni responsabili di replicazione, riparazione e morte delle cellule dell'occhio durante lo sviluppo.

L’occhio composto è eccellente per rilevare il movimento

L’occhio umano

ey/Pax6/PAX6 Molti geni sono implicati nello sviluppo dell’occhio Ma un solo gene mette in moto i meccanismi necessari per attivare la cascata di geni necessari

ey/pax6/PAX6 Il gene ey/pax6/PAX6 si è mantenuto nell’arco di milioni di anni di evoluzione indipendente Mantiene il suo ruolo nel determinare la posizione e la funzione dell’occhio La struttura dell’occhio si è evoluta in maniera divergente nelle diverse specie

PAX6 è il gene maestro nel controllo delle sviluppo oculare ey pax6 PAX6 drosofila topo uomo

ey = pax6 = PAX6

Drosofila ey

Pax6 Si esprime nell’occhio Nel SNC e bulbo olfattorio Nella corteccia Nell’ipofisi ed epifisi Pancreas endocrino

Malformazioni cerebrali Cataratta Ipovisione Aniridia PAX6/wild PAX6/wild Anoftalmia Atresia coanale Microcefalia Malformazioni cerebrali PAX6/PAX6 Glaser 1994

PAX2 pax2 Coloboma retinico Malformazione renale

PAX2 Coloboma ottico Disfunzione renale Coloboma ottico Ipoplasia renale Reflusso ves.ureterale Coloboma ottico Ipoplasia renale Reflusso ves.ureterale Coloboma ottico Ipoplasia renale Reflusso ves.ureterale

PAX3 Waardenburg WSI Klein Waardenburg WSIII Sindrome con malformazioni craniofacciali della mano e sordità

Nei vertebrati superiori Nove componenti della famiglia di geni Pax sono stati isolati Classificati in 4 gruppi paraloghi

Famiglia PAX

78 Pax factors nel database TRANSFAC

Pax (paired box) Codificano fattori nucleari di trascrizione altamente conservati nell’evoluzione classe helix turn helix Hanno un ruolo nella formazione dei più precoci pattern strutturali e nell’organogenesi Sono down-regolati nell’adulto La loro espressione è limitata nel tempo e nello spazio al periodo di sviluppo del CNS e vari organi Sono geni maestri nel controllo dello sviluppo Sono protoncogeni

PAX Il dominio paired ha due sub domini (PAI e RED) ciascuno consiste in 3 alfa eliche. Inoltre alcune proteine PAX comprendono una paired type homeo domain ed un octapeptide.

PAX Il loro target è costituito da geni dello sviluppo riguardanti: Proliferazione Differenziazione Regolazione ormonale Organogenesi Adesione Migrazione cellulare

PAX Sono geni maestri Agiscono a monte di molti altri geni Non si conoscono i targets naturali I siti di legame naturali ed i fattori interagenti sono listati nel database TRANSFAC Tutti i targets sono geni concernenti processi di sviluppo (proliferazione, differenziazione, regolazione ormonale, organogenesi, adesione e migrazion cellulare

*601205 SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 1; SIX1 Gene map locus 14q23 *604994SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 2; SIX2Gene map locus 2p16-p15 *603714SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 3; SIX3Gene map locus 2p21 *606342 SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 4; SIX4Gene map locus 14q23 *600963SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 5; SIX5Gene map locus 19q13.3 *606326 SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 6; SIX6Gene map locus 14q23 *601653EYES ABSENT 1; EYA1Gene map locus 8q13.3

OTX e SOX *600036ORTHODENTICLE, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 1; OTX1Gene map locus 2p13 *600037ORTHODENTICLE, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 2; OTX2 Gene map locus 14q21-q22 SOX family proteins are characterized by a unique DNA-binding domain, a high mobility group (HMG) box which shows at least 50% sequence similarity with SRY (480000), the sex-determining factor. Members of this family have been shown to be conserved during evolution and to play key roles during animal development

Il genetista e l’occhio Anomalie oculari genetiche Anomalie genetiche con interessamento oculare

Aniridia AN2 #106200 Aniridia Cataratta Lussazione del cristallino Displasia foveale Ipoplasia nervo ottico Nistagmo Glaucoma

WAGR (O)

WAGR(O) del11p13 Wilms tumore WT#1194070 Aniridia AN2 #106200 Genitali ambigui Ritardo mentale Obesità Deficit di catalasi

Anomalie oculari Dismorfie Malformazioni Anomalie di funzione

Aree interessate Sopraciglia Ciglia Palpebre Globi oculari Segmento anteriore: cornea cristallino congiuntiva sclere iridi pupille Segmento posteriore: retina, nervo ottico, vasi retinici

Aree interessate Sopraciglia Forma Folte/rade Lunghezza Direzione Colore

Ciglia Lunghe/corte Doppia fila/mancanti Forma Direzione