Corticosteroidi e broncodilatatori nell’asma bronchiale Azienda Ospedaliera “V. Cervello” Palermo I° DIVISIONE DI PNEUMOLOGIA G. Ferrara Corticosteroidi e broncodilatatori nell’asma bronchiale Giuseppe Ferrara 23-24 maggio, Acireale

Obiettivo: controllo dell’asma TRATTAMENTO Obiettivo: controllo dell’asma  Prevenire l’evoluzione dell’asma in ostruzione irreversibile del flusso aereo ¨ Prevenire emergenze e ricoveri ¨ Ridurre gli effetti indesiderati dei farmaci antiasmatici ¨ Consentire al paziente di svolgere qualsiasi attività ¨ Ridurre la variabilità circadiana del PEF al di sotto del 20%

Obiettivo: controllo dell’asma TRATTAMENTO Obiettivo: controllo dell’asma  Selezione di farmaci appropriati  Utilizzo di farmaci a lungo termine  Trattamento degli attacchi d’asma  Identificazione dei meccanismi che peggiorano l’asma per evitarli  Educazione del paziente a gestire la propria condizione  Monitoraggio e modifica della cura dell’asma per ottenere il controllo a lungo termine

Obiettivo: controllo dell’asma TRATTAMENTO Obiettivo: controllo dell’asma TERAPIA DI FONDO (soprattutto anti-infiammatori) TERAPIA SINTOMATICA (soprattutto broncodilatatori short-acting) *Controllo dell’asma

La somministrazione per via inalatoria TRATTAMENTO Vie di somministrazione La somministrazione per via inalatoria è preferita: • alte concentrazione di farmaco liberata direttamente nelle vie aeree • potente effetto terapeutico • scarsi effetti collaterali sistemici

L’infiammazione porta nel tempo ad alterazioni strutturali delle vie aeree Flogosi cronica Flogosi acuta Rimodellamento delle vie aeree Aumento della membrana basale, ispessimento fibrotico della parete bronchiale Liberazione di mediatori da cellule infiammatorie (iperemia, edema, broncospasmo) Infiltrazione di cellule infiammatorie nella parete bronchiale, sfaldamento epiteliale

Infiammazione nell’asma Chronic inflammation Structural changes Acute inflammation Steroid response Time Barnes PJ

Terapia rivolta a risolvere gli episodi acuti piuttosto che a prevenirne l’insorgenza 90 80 70 60 50 40 30 20 10 TOTALE severa moderata lieve lieve persistente persistente persistente intermittente antinfiammatori beta 2-agonisti a breve durata

Evoluzione della terapia dell’asma Inibitori dei leucotrieni steroidi inalatori ß2- agonisti Rimodellamento Infiammazione Broncospasmo 1975 1980 1985 1990 1992 1995 2000

TERAPIA FARMACOLOGICA ¨ ¨ Farmaci di fondo ¨ ¨ Farmaci di fondo Farmaci sintomatici Farmaci sintomatici DA PRENDERE CONTINUATIVAMENTE DA PRENDERE CONTINUATIVAMENTE DA PRENDERE AL BISOGNO DA PRENDERE AL BISOGNO ¨ ¨ ¨ ¨ ¨ Steroidi per via inalatoria Steroidi per via inalatoria Steroidi per via inalatoria ¨ Beta 2 agonisti a breve Steroidi per via inalatoria Beta 2 agonisti a breve durata per via inalatoria durata per via inalatoria ¨ ¨ Steroidi per via sistemica Steroidi per via sistemica ¨ ¨ Steroidi per via sistemica Steroidi per via sistemica ¨ ¨ Teofillina a rilascio prolungato ¨ ¨ Anticolinergici ¨ ¨ Antileucotrieni Beta2agonisti inalatori a lunga durata d’azione ¨ ¨

Il controllo dell’asma LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA CARATTERISTICHE CONTROLLATO PARZIALMENTE CONTROLLATO NON CONTROLLATO Sintomi giornalieri Nessuno (<2/settimana) >2/settimana 3 o più aspetti presenti nell’asma parzialmente controllato Limitazione delle attività Nessuna Qualche Sintomi notturni / risvegli Nessuno Necessità di farmaco al bisogno Nessuna (<2/settimana) Funzione polmonare (PEF o FEV1) § Normale <80% del predetto o del personal best (se noto) Esacerbazioni 1 o più per anno * 1 in qualsiasi settimana $ * Qualsiasi esacerbazione dovrebbe essere prontamente seguita da una revisione del trattamento di mantenimento per assicurarsi che esso sia adeguato $ Per definizione, 1 esacerbazione in una qualsiasi delle settimane di monitoraggio rende l’intera settimana non controllata § La funzione polmonare è valutabile solo in individui con età superiore a 5 anni GINA ‘06 11

Approccio progressivo alla terapia dell’asma nell’adulto CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β2-agonisti; LR = a lento rilascio * nei pazienti con asma e rinite rispondono bene agli Anti-leucotrieni ** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 30 e 700 U/ml Controllo ambientale e Immunoterapia, quando indicati Programma di educazione β2-agonisti a breve azione al bisogno aggiungere 1 o più: Anti-leucotrieni Anti-IgE (omalizumab) ** Teofilline-LR CS orali CSI a bassa dose + anti-leucotrieni * CSI a bassa dose + teofilline-LR CSI a dose medio-alta Anti-leucotrieni * Cromoni Altre opzioni (in ordine decrescente di efficacia) Opzione principale CSI a alta dose + LABA CSI a media dose + LABA CSI a bassa dose + LABA CSI a bassa dose STEP 5 STEP 4 STEP 3 STEP 2 STEP 1

Stabilire piani per il trattamento a lungo termine dell’asma nell’adulto La scelta del trattamento nel paziente alla prima osservazione dovrebbe essere guidata da: Gravità dell’asma Proprietà farmacologiche e disponibilità delle varie formulazioni dei farmaci antiasmatici Considerazioni di costo-efficacia Valutazione della aderenza del paziente al piano di trattamento Iniziare con lo step 2 o 3, a seconda della gravità della malattia: mentre il controllo a lungo termine può non essere differente iniziando la terapia con step 2 o 3, si può ottenere un più rapido raggiungimento del controllo iniziando con lo step 3 13

Stabilire piani per il trattamento a lungo termine dell’asma nell’adulto Livello Controllato Non controllato Parzialmente controllato Riacutizzazione Azione Continua o step-down Step-up Valutare lo step-up in base a considerazioni di “costo-efficacia” Trattare riacutizzazione e considerare lo step-up 14

Terapia farmacologica Farmaci per il controllo dell’asma Glucocorticosteroidi inalatori ICS + ß2-agonisti a lunga durata d’azione Antagonisti recettoriali dei leucotrieni In sottogruppi Anti-IgE (omalizumab) Glucocorticosteroidi orali Metilxantine a lento rilascio Cromoni 15

Terapia farmacologica Ad oggi, i glucocorticosteroidi inalatori sono i più efficaci farmaci per il controllo dell’asma e sono raccomandati per l’asma persistente ad ogni livello di gravità I corticosteroidi inalatori: Riducono la mortalità per asma Prevengono le riacutizzazioni Controllano i sintomi e l’uso addizionale di farmaco d’emergenza Migliorano la funzione polmonare Riducono l’infiammazione bronchiale e possono ridurre il rimodellamento 16

Terapia farmacologica Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2-agonisti inalatori a rapida azione Glucocorticosteroidi sistemici Anticolinergici Metilxantine ad azione rapida 17

Farmaci antiasmatici raccomandati Farmaci quotidiani per il controllo Step 1: Adulti Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni Step 1 Nessuno Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale. 18

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 2: Adulti Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) Step 2 Glucocorticosteroidi inalatori (< 500 μg BDP o equivalenti), anche in singola dose giornaliera Antileucotrieni Cromoni Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale. 19

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 2: Adulti Nei pazienti con asma lieve persistente e/o sintomi non quotidiani e funzione polmonare nella norma, le basse dosi di corticosteroidi inalatori sono più efficaci delle altre opzioni terapeutiche (A) Esiste tuttavia una eterogeneità di risposta al trattamento con i diversi farmaci antiasmatici, anche in relazione a polimorfismi genetici, da valutare in ogni singolo caso con metodi oggettivi (B); in tal caso, le altre opzioni terapeutiche possono essere considerate in alternativa all’opzione principale. 20

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 3: Adulti Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) Step 3 Glucocorticosteroidi inalatori (200 – 500 μg BDP o equivalenti) più β2- agonisti inalatori a lunga durata d’azione Glucocorticosteroidi inalatori (200– 500 μg BDP o equivalenti) più antileucotrieni, o Glucocorticosteroidi inalatori (200 – 500 μg BDP o equivalenti) più teofillina a lento rilascio, o Glucocorticosteroidi inalatori a dosi medio-alte (> 1000 μg BDP o equivalenti) Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale. 21

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 3: Adulti La combinazione tra corticosteroidi inalatori a dosi medio-basse + un beta2-agonista a lunga durata d’azione si è dimostrata più efficace rispetto alle altre opzioni su vari indicatori di controllo dell’asma (sintomi, funzione polmonare, riacutizzazioni) e sulla possibilità di ottenere il buon controllo (A) 22

Assenza di effetto dose-risposta dei corticosteroidi nei pazienti con asma moderato 35 30 Budesonide 25 fluticasoneI fluticasoneI 20 FEV1 (% from run-in) fluticasoneI 15 fluticasoneI 10 5 -5 Placebo 50 100 200 400 500 800 1000 ICS daily dose (µg)

Interazione sinergica tra broncodilataotre e corticosteroide Effetto antinfiammatorio LABA Broncodilatazione ß2-recetore Il legame tra corticosteroide e recettore potenzia l’affinità recettoriale verso i broncodilatatori A sua volta, il legame tra LABA e recettore facilita il legame tra steroide e recettore Recettore per i corticosteroidi Another factor that may be relevant to the improved asthma control, is the favourable interaction between formoterol and budesonide achieved at the molecular level. Budesonide moves through the cell membrane and binds with the glucocorticoid receptor (GR). The receptor is now activated, moves into the nucleus and binds to the DNA in the nucleus. This process triggers anti-inflammatory effects but it also stimulates the production of ß2-receptors. The activation of the ß2-receptor by formoterol leads to, among other things, activation of the GR-pathway by steroid-independent mechanisms (Roth et al. 2000).

FP+salm 50/250 mcg verso i singoli componenti Placebo † FP-salm 50/250 SALM 50 † -20 -10 10 20 30 40 50 60 70 7 14 21 28 35 42 49 56 63 77 Days L/min -30 84 Shapiro et al, AJRCCM 2000

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 4: Adulti Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) Step 4 Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 μg BDP o equivalenti) più β2- agonisti inalatori a lunga durata d’azione Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 μg BDP o equivalenti) più antileucotrieni, o Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 μg BDP o equivalenti) più teofillina a lento rilascio Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale. 26

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 4: Adulti La combinazione con una dose più alta di CSI ha una efficacia maggiore rispetto alla combinazione con una dose più bassa di CSI (A) L’aggiunta di antileucotrienico alla combinazione con dosi medio-alte di CSI può migliorare il controllo, specialmente nei pazienti con concomitante rinite (B) 27

Farmaci antiasmatici raccomandati Farmaci quotidiani per il controllo Step 5: Adulti Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni Step 5 Glucocorticosteroidi inalatori (> 1000 μg BDP o equivalenti) più β2-agonisti a lunga durata d’azione Più uno o più dei seguenti, se necessario: - Antileucotrieni - Anti IgE - Teofillina a lento rilascio - Glucocorticosteroidi orali (solo dopo aver ottimizzato tutto il resto) Valutare possibili fattori aggravanti o che possono rendere la malattia non controllata (aderenza al trattamento, fattori psico-sociali, esposizione ad allergeni, RGE, rino-sinusite, sensibilità ad ASA, etc) Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale. 28

Step-up e step-down L’assenza di controllo della malattia a qualsiasi livello deve determinare un incremento della terapia di base, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità L’ottenuto controllo dell’asma per lungo tempo (almeno 3-6 mesi) può permettere una riduzione del livello di terapia, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità (D) Uno studio ha dimostrato che la riduzione della terapia nei pazienti in trattamento con la combinazione CSI inalatori + LABA può essere più efficace nel mantenere il controllo dell’asma quando si utilizza la combinazione precostituita, a dosaggio di CS inferiore, mantenendo quindi il LABA, rispetto all'utilizzo del solo CS al dosaggio presente nella combinazione in atto (B) 29

Il controllo totale dell’asma migliora con il trattamento prolungato 100 20 80 60 40 Settimane Salm/FP Fluticasone -4 4 44 48 12 16 24 28 32 36 52 8 % di pazienti controllati ogni settimana Key Message Continued improvements were observed with sustained treatments. This was greatest for patients receiving Seretide than FP alone. Bateman et al , ARJCCM 2004 30

Budesonide e teofillina nell’asma moderato 7.5 BUD 800µg/day + theophylline BUD 1600µg/day p = 0.03 overall 5.0 % predicted FEV1 2.5 -2.5 Baseline 3 6 9 12 Week Evans et al, NEJM 1997

Metanalisi di confronto tra teofillina e salmeterolo 1 * p < 0.001 2 3 4 5 Study 6 7 8 9 * Combined -20 -10 10 20 30 40 50 Favours theophylline Favours salmeterol Davies et al, Resp Med 1998

Quali strategie terapeutiche nell’asma Scegliere la strategia che ottiene e mantiene il controllo dell’asma Non realistico un effetto sulla storia naturale Di incerto significato l’effetto sull’infiammazione bronchiale Scegliere la strategia che permette L’uso della dose più bassa possibile di CSI Una semplificazione della terapia che migliori l’aderenza al trattamento Una buona accettazione da parte del paziente