U.O. di Malattie dell'Apparato Respiratorio GESTIONE TERAPEUTICA DELL’ASMA BRONCHIALE: LINEE GUIDA E STRATEGIE A CONFRONTO Giuseppe U. Di Maria U.O. di Malattie dell'Apparato Respiratorio Università di Catania

Prevalence of clinical asthma worldwide

Cambiamento di paradigma dell’asma negli ultimi due decenni Asma come malattia di natura prevalentemente episodica Asma come malattia cronica con periodiche esacerbazioni cliniche

Effetti antinfiammatori della combinazione Salmeterolo-Fluticasone importanti nel controllo delle riacutizzazioni di asma Combination SALMETEROL FLUTICASONE

Interazioni tra corticosteroidi e LABA vantaggiose per il trattamento dell’asma

Corticosteroids Increase Respiratory Mucosal b2-receptors 0.45 p<0.04 0.40 0.35 0.30 0.25 b2-receptor/actin ratio 0.20 0.15 0.10 0.05 Baseline BDP 100mcg for 3 days Baraniuk et al AJRCCM 155: 704-710(1997)

Eric Bateman 27/03/2017 11:12 Putative salutary effects of interactions between corticosteroids and b agonists Effects of CS on b-receptor function: Increase in adenyl cyclase due to coupling of b-receptor to G protein Upregulation and new synthesis og previously downregulated b-receptor Effects of b-agonists on CS receptor function: Increased intracellular levels of cAMP Activation of CS receptors and nuclear CS response elements 3

Salmeterol Increases the Translocation of the Cytosolic Glucocorticoid Receptor Nucleus Control Salmeterol FP Salmeterol + FP Adapted from Eickelberg et al, J Biol Chem; 1998; 274: 1005-1010

Effect size and pooled results for morning PEF in studies comparing LABAs with placebo in asthma Walters, J.A. et al. (2005) Respir Med 99: 384–395

Timori dei pazienti sull’uso dei farmaci antiasmatici McIvor AR. et al. Can Fam Phys 2007

Asma bronchiale: problemi attuali Nonostante la larga diffusione delle Linee Guida, il controllo dell’asma è ancora insoddisfacente Studio AIRE, 2000-2004 Studio ECRHS, 2003 Studio INSPIRE, 2006 Motivi Scarsa implementazione delle Linee Guida Mancanza di aderenza e di educazione Mancanza di ottimizzazione delle strategie terapeutiche

Come migliorare la gestione dell’asma Migliorare la valutazione dell’ottenuto controllo Controllo dei sintomi quotidiani e delle riacutizzazioni Strumenti appropriati, standardizzati e validati Usare le strategie migliori per raggiungere e mantenere il controllo Con i farmaci attualmente a disposizione (in particolare, beta2-agonisti e CSI) Adeguare il livello di trattamento (sia regolare che al bisogno) con piani di autogestione  quale paziente ? Migliorare la comunicazione e la ”partnership” Educazione  aderenza  efficacia

Asma bronchiale: come migliorare il controllo Migliore valutazione del livello di controllo I farmaci attualmente disponibili sono efficaci In studi clinici controllati: fino all’80% di buon controllo (Bateman et al, AJRCCM 2004) Non disponibili a breve nuove categorie di farmaci (tranne gli anticorpi anti-IgE) Migliorare le strategie terapeutiche Migliorare l’educazione e la ”partnership” Miglioramento dell’aderenza Miglioramento dell’autogestione

Programma di gestione dell’asma OBIETTIVI DELLA GESTIONE A LUNGO TERMINE Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomi Prevenire gli attacchi e gli episodi di riacutizzazione Mantenere la funzione respiratoria il più vicina possibile ai livelli normali Mantenere i normali livelli di attività, inclusa l’attività fisica Evitare gli effetti collaterali dei farmaci dell’asma Prevenire l’insorgenza di ostruzione irreversibile del flusso aereo Prevenire la morte per asma da LIBRA, www.ginasma.it

LIBRA – Linee Guida Italiane Programma di Trattamento dell’Asma in 6 parti Controllo dell’Asma L’obiettivo principale del trattamento è “ottenere il controllo” dell’asma Tale indice composito include tutte le principali misure cliniche e funzionali, ed è realisticamente raggiungibile in una alta percentuale di pazienti Il solo controllo delle riacutizzazioni, senza tener conto dei sintomi quotidiani e del livello di funzione polmonare, non è sufficiente La rivalutazione periodica dell’ottenuto controllo permette di adeguare la terapia sia in step-up che in step-down Progetto mondiale ASMA Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2007

Definizione di “controllo” dell’asma Se in ogni settimana nell’ultimo mese, tutti i seguenti aspetti sono contemporaneamente soddisfatti: Sintomi giornalieri (qualsiasi): 2 o meno/sett. Attività limitate dall’asma: Nessuna Risvegli notturni per asma: Nessuno Uso di farmaco al bisogno : 2 o meno/sett. FEV1 (o PEF): > 80% pred o pb Riacutizzazioni: 1 o meno/anno Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2007 Progetto mondiale ASMA

Stabilire piani per il trattamento a lungo termine dell’asma nell’adulto Livello Controllato Non controllato Parzialmente controllato Riacutizzazione Azione Continua o step-down Step-up Valutare lo step-up in base a considerazioni di “costo-efficacia” Trattare riacutizzazione e considerare lo step-up Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2007 Progetto mondiale ASMA

LIBRA – Linee Guida Italiane Asma moderato-grave: Adulti La combinazione tra corticosteroidi inalatori a dosi medio-basse + un beta2-agonista a lunga durata d’azione si è dimostrata più efficace rispetto alle altre opzioni su vari indicatori di controllo dell’asma (sintomi, funzione polmonare, riacutizzazioni) e sulla possibilità di ottenere il buon controllo (A) La dose di corticosteroidi inalatori può essere aumentata a livelli medio-alti per raggiungere il controllo (B) Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2008 Progetto mondiale ASMA

Tutti i pazienti, indipendentemente dal grado di controllo dell’asma, vanno incontro a periodi di peggioramento* Non controllati (1732) Controllo sub-ottimale (714) Controllo ottimale (965) 5 10 15 20 Numero di peggioramenti/paz./anno * Peggioramenti = occasioni in cui i sintomi dell’asma diventano fastidiosi, limitanti o peggio Partridge MR et al, BMC Pulmonary Medicine 2006, 6:13

Asma bronchiale: la strategia tradizionale Trattamento regolare con i farmaci per il controllo Corticosteroidi inalatori + beta2-agonisti a linga durata d’azione e/o antileucotrieni Risoluzione dei sintomi aggiuntivi con l’uso di beta2-agonisti a rapida azione Insufficiente controllo  step-up Buon controllo raggiungibile e mantenibile a lungo in una alta percentuale di pazienti con asma di varia gravità Associato a miglioramento della qualità della vita e a modificazioni delle alterazioni fisiopatologiche Con dosi elevate di CSI, potenziali effetti collaterali a lungo termine

Strategie farmacologiche nell’asma Corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti a lunga durata d’azione Cardine della terapia antiasmatica Ruolo addizionale di altri farmaci (o in specifici sottogruppi) Controllo dei sintomi e delle alterazioni fisiopatologiche di base Strategie possibili Terapia regolare + beta2 a rapida azione al bisogno Terapia intermittente Terapia adattabile (mantenimento e bisogno)

Sub-optimal asthma control: prevalence, detection and consequences in primary practice. By K. R. Chapman et al. Objectives: To obtain an unbiased assessment of asthma control and assess its impact in primary care. Methods: Primary practitioners used a one page control questionnaire in 50 consecutive asthma patients. Results: Of 10,428 patients assessed by 354 physicians, 59% were uncontrolled, 19% well-controlled and 23% totally controlled. Physicians were more likely to report plans to alter the regimens of uncontrolled patients than controlled patients (1.29 versus 0.20 medication changes per patient, p < 0.01) doing so in a fashion consistent with guideline recommendations. Of uncontrolled patients, 59% required one or more urgent care or specialist visits versus 26% of well-controlled and 15% of totally controlled patients. Conclusions: The majority of asthma patients treated in primary practice are uncontrolled. Lack of control can be recognized by physicians who are likely to consider appropriate changes to therapy. A lack of short term symptom control of asthma is associated with excess health care utilization.

GOAL Gaining Optimal Asthma ControL

LINEE GUIDA GINA/NIH Obiettivi della gestione dell’asma Sintomi minimi o assenti , inclusi i sintomi notturni Minimi (poco frequenti) episodi o attacchi di asma Nessuna visita di emergenza Minimo utilizzo di ß2-agonisti al bisogno Nessuna limitazione di attività, incluso l’esercizio fisico Variabilità del PEF  20% Funzione polmonare normale (o quasi) Minimi (o nessuno) eventi avversi dovuti ai farmaci The aim of asthma management, as defined by international guidelines (GINA/NIH), is to achieve and maintain control of the disease. Asthma control has been defined by international treatment guidelines as achieving a number of treatment goals; however, these are not consistently applied in clinical practice.

Il Buon Controllo dell’asma è raggiungibile in una elevata percentuale di soggetti FP 500 Salm/FP 500 % di pazienti BEN CONTROLLATI nella Fase I FP 250 Salm/FP 250 80 FP 100 Salm/FP 100 60 40 20 Steroido- naïve (S1) Basse dosi CSI (S2) Moderate dosi CSI (S3) Bateman et al, GOAL Study, AJRCCM 2004

Il controllo totale dell’asma migliora con il trattamento prolungato 100 Salm/FP 80 Fluticasone 60 % di pazienti controllati ogni settimana = Total Control Asthma Weeks 40 Key Message Continued improvements were observed with sustained treatments. This was greatest for patients receiving Seretide than FP alone. 20 -4 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Settimane Bateman et al, GOAL Study, AJRCCM 2004

LIBRA – Linee Guida Italiane Step-up e step-down Nei pazienti con asma lieve persistente e moderato, la terapia con corticosteroidi inalatori, da soli o in associazione con i LABA, può essere incrementata (almeno di 4 volte per i CSI) per brevi periodi sulla base dei sintomi e della funzione respiratoria, ottenendo una riduzione delle riacutizzazioni gravi e permettendo di mantenere bassa la dose di corticosteroidi inalatori per la terapia di base (A), anche se l’effetto sul controllo dell’asma non è stato dimostrato La terapia di combinazione con basse dosi di corticosteroidi inalatori + beta2-agonisti a lunga durata d’azione può essere utilizzata in questi pazienti in fase di step-down, anche in monosomministrazione giornaliera (B) Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2007 Progetto mondiale ASMA

Problems associated with the selection of outcome parameters Post-exercise  FEV1 (%) PEF (L/min) Daily budesonide dose (g) Pedersen & Hansen, JACI 1995

Clinical and systemic effects and therapeutic ratio of inhaled corticosteroids (arbitrary units) Response a b c d Dose of drug (arbitrary units)

Misure di esito e controllo dell’asma …Nella pratica clinica giornaliera tendiamo a comprendere e soddisfare le esigenze e le aspettative dei pazienti, che rappresentano pertanto l’obiettivo principale del nostro processo decisionale. Per l’asma è giunto il momento per sviluppare e validare un mezzo semplice che sia in grado di cogliere questi importanti esiti del nostro intervento terapeutico. [Modificata da: Thomas M., Thorax 2001; 56:161-162]

ASMA CONTROL TEST Risultati Delle 22 domande 5 sono risultate essere maggiormente predittive del controllo dell’asma. Le domande identificate erano le seguenti: Mancanza di respiro Percezione del “controllo” da parte del paziente Uso di farmaci al bisogno Limitazioni delle attività Sintomi notturni di asma Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004

ASMA CONTROL TEST Che cos’è l’Asma Control Test L’ ACT è un questionario: Di facile e rapida somministrazione Di facile interpretazione Di facile uso per il paziente Di facile utilizzo nella pratica clinica sia per il MMG che per lo specialista Responsivo ai cambiamenti dello stato clinico Uno strumento ideale per la valutazione del controllo dell’asma dovrebbe essere: Multidimensionale per riflettere le differenti componenti dell’asma Adatto sia per il primo and secondo livello di cura Altamente responsive ai cambiamenti dello stato clinico Facile e rapido per uso e interpretazione

Relazione tra punteggio dell’ACT e Controllo dell’asma Asma Control Test Livello di Controllo Azioni per il paziente ≤ 19 Non Controllato Rivolgersi al proprio medico 20-24 Buon Controllato Rivolgersi al proprio medico perché c’è la possibilità di migliorare ulteriormente il controllo (raggiungere il controllo totale) 25 Controllo Totale Continuare il trattamento e rivolgersi al medico per le visite di controllo In funzione del punteggio raggiunto con l’Asma Control Test vengono identifica tre livelli di controllo raggiunti. Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004

ASMA CONTROL TEST Buona associazione tra le 5 domande dell’ACT con la valutazione di controllo dell’asma dello specialista, del VEMS % del teorico e della necessità di modificare la terapia DOMANDE ACT Outcomes Risultati Limitazione delle attività Valutazione di controllo dello specialista Mancanza di respiro F=34.5, P<0.00001 Risvegli notturni VEMS % del Teorico F=4.3, P<0.0052 Dall’analisi statistica delle risposte date dai paziente al questionario composto dalle 22 domande sono state identificate 5 domande che erano altamente predittive della valutazione di controllo dello specialista, del VEMS espresso in % del teorico e della necessità di cambiare la terapia. La consistenza interna dell’ACT era molto alta, essendo pari a 0.84 e portava ad una alta capacità discriminativa tra gruppi di pazienti secondo il parere dello specialista sul controllo dell’asma dei suoi pazienti(p<0,00001),sulla necessità di modificare la terapia (p<0,00001) e sul valore di VEMS teorico(p00,0052). Utilizzo di farmaci al bisogno Necessità di cambiare terapia F=40.3, P<0.00001 Percezione di Controllo del paziente Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004 Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004

ASMA CONTROL TEST Conclusione : Validazione Asma Control Test L’Asma Control Test è sensibile e correla significativamente : la valutazione di controllo dell’asma effettuata dallo specialista le variazioni del VEMS % teorico la necessità di cambiare trattamento L’Asma Control Test correla in maniera clinicamente significativa i cambiamenti del controllo dell’asma Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004

FF: una nuova molecola O SCH2F CH2CI O O SCH2F O O COCH2CH3 O HO HO O O CO HO O 17 F CI F O O O F F Mometasone furoato Fluticasone furoato Fluticasone propionato Red MOA Video Aspetti chiave: FF è un entità chimica differente da fluticasone propionato o mometasone furoato

FF: potenziata affinità glucocorticoide Affinità Recettoriale Relativa (RRA) Red Key message – this demonstrates that FF differs from FP & MF. The most fundamental and focused biological test for glucocorticoids is to see how effectively they bind to GR. FF binds to human GR with a greater affinity than any of the other clinically used glucocorticoids. FF also dissociates from GR very slowly which will increase its anti-inflammatory duration of action in the body. References: 1. Valotis A, Hogger P. Human receptor kinetics and tissue affinity glucocorticoid GW685698X. EACCI, 2006. Fluticasone furoato Mometasone furoato Fluticasone propionato Beclometa sone-17- mono propionato Budesonide Desa metasone Ciclesonide Valotis A and Högger P. EAACI 2006

Selettività per I recettori steroidei ormonali umani FF è altamente selettivo per i recettori glucocorticoidi rispetto ai mineralcorticoidi ed ai recettori per il b-progesterone Selettività per I recettori steroidei ormonali umani 10 20 30 40 50 500 600 700 800 900 Fluticasone furoato Fluticasone propionato Mometasone furoato Recettori mineralcorticoidi Ciclesonide principio attivo Progesterone recettore-b Key message: FF demonstrates greater selectivity for the GR than other glucocorticoids, thereby limiting the potential for unwanted side effects. Key points of information: Please note this slide is based on in vitro data. The GR is structurally related to other receptors from the steroid hormone family. Since the receptors are similar, some glucocorticoids also bind to these other receptors. It is important that a therapeutic glucocorticoid has high potency for the GR and minimal potency for the other steroid hormone receptors (i.e. high selectivity), to avoid unwanted effects. Of the steroids tested, FF has the highest selectivity for the GR and lowest selectivity for other receptors. This is in contrast to MF and budesonide (BUD), which have the same potency for the progesterone receptor as for the GR and also poor selectivity for the GR versus the mineralocorticoid receptor (MR), which indicates that they are equally likely to bind to these receptors as the GR, thereby allowing for reduced efficacy and the potential for other unwanted effects. The arrow in this slide depicts that the greater the value, the greater the selectivity for the GR. If a glucocorticoid has the same potency against a steroid hormone receptor as its potency against GR (i.e. totally non-selective) it will have a selectivity ratio of 1. Additional points of information: The log EC50 values of FF, FP, MF, ciclesonide active principal (CIC-AP) and BUD have been negatively logged to show potency as a molar concentration (i.e. the concentration that produces 50% of the maximal effect on either the progesterone-b receptor, MR, androgen receptor or the alpha and beta subtypes of the oestrogen receptor). The negative log of the molar concentration that produces 50% of the maximal effect on GR-mediated inhibition of the NFkB pathway is also included as an indicator of GR activity. The potency for each steroid hormone receptor is divided by the potency for GR-mediated NFkB inhibition to give each selectivity value. Reference: Salter M et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;doi:10.1152/ajplung.00108.2007. Budesonide 1/1 Selettività per i GR 800/1 Bassa selettività Alta selettività Selettività di tutti I compostiper I recettori androgeni >1700 e per I recettori estrogeni >22,000 Salter M et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;doi:10.1152/ajplung.00108.2007. Key slide

FF: alta selettività per i recettori glucocorticoidi Recettore per gli Steroidi Fluticasone furoato Fluticasone propionate Mometasone furoato Budesonide Ciclesonide Glucocorticoidi 1 1 1 1 1 Mineralcorticoidi 851 575 19 6.8 6.8 Progesterone-b 34 23 0.8 1.1 13 Androgeni >300,000 >20,000 >7,000 1700 2100 Red Key message – this demonstrates that FF differs from FP & MF. The ligand binding domain of the glucocorticoid receptor shares some homology with other receptors from the steroid hormone family such as the estrogen receptor, mineralocorticoid receptor, androgen receptor and progesterone receptor. This is not too surprising considering the similar chemical structures of their natural ligands in the body: cortisol (GR), estrogen (ER), aldosterone (MR), testosterone (AR) and progesterone (PR). These steroid hormone receptors play key roles in the body's physiology including mentrual cycle control, maintenance of gestation, secondary sexual characteristics and salt water balance. Due to the importance of these functions it is obvious that a drug designed for one of these receptors should not cross react with any of the other receptors and perturb the important physiology associated with that receptor. Because clinically used glucocorticoids are structurally similar to some of these ligands it is essential to check that they do not have activity at any of the other steroid hormone receptors..The slide above shows the difference in activity between the GR mediated inhibition of the key pro-inflammatory transcription factor NFkB and their activity against other steroid hormone receptors. Firstly, FF has a good selectivity against all of the steroid hormone receptors ranging from 34-fold to greater than 300 000 fold. This shows that at therapeutic doses, FF will not have any significant interaction with the other steroid hormone receptors. However, other clinically used glucocorticoids have much worse selectivity. For example budesonide and MF have no selectivity at all against the progesterone receptor, in fact MF is slightly more potent at PR than it is at GR. Rhinitis is not a life-threatening condition and therefore therapies need to be very safe as well as efficacious. Even with topical administration, which will minimise the level of systemic exposure, one would not want to take a glucocorticoid that had the potential to modify key biological pathways such as the progesterone pathway. FF therefore clearly stands out as a very safe and selective glucocorticoid compared to other glucocorticoids. The difference in selectivity between FF and MF shows the importance of the fluticasone backbone for selectivity. Once again we see that FF has the optimal combination of the furoate ester along with the fluticasone backbone which gives the best combination of potency and safety. Finally, we have seen previously that any FF that is swallowed will be absorbed and metabolised rapidly by the liver preventing exposure to the body and potential side-effects mediated by GR. However, like other glucocorticoids, a small amount of the FF dose will be absorbed into the body through the nasal tissue. Although FF will get metabolised when it eventually passes through the liver, there is a possibility that it can enter certain tissues (such as the hypothalamus in the brain and pituitary and suppress the body’s production of cortisol by decreasing either CRH and /or ACTH). FF, however, is very tightly bound to serum albumin which means that the concentration of “free” FF is very low. As only free drug can be transported into tissues this will further increases the safety of FF. These properties of FF have translated into an excellent safety profile in man where we see no cortisol suppression at therapeutic doses of FF. References: 1. Salter M, Biggadike K, Matthews J, et al. Fluticasone furoate: a preclinical evaluation of a new glucocorticoid with enhanced glucocorticoid receptor binding affinity (manuscript in preparation). 2. Salter M, Biggadike K, Clackers M, Solanke Y, Matthews J, Maschera B, Haase M. GW685698X - enhanced affinity for the glucocorticoid receptor: cellular and in vivo pharmacology. Presented at the XXV Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, Vienna, Austria, June 10-14, 2006. Abstract 781. 3. Salter M, Biggadike K, Clackers M, Matthews J, Haase M, West MR, Farrow SN. Fluticasone Furoate (FF) - enhanced cellular and tissue protection with a new selective glucocorticoid agonist. Presented at the American College of Allergy, Asthma & Immunology Annual Meeting, Philadelphia, PA, November 9-15, 2006. Estrogeni-α >300,000 >20,000 >300,000 >40,000 >30,000 Estrogeni -β >300,000 >20,000 >300,000 >40,000 >30,000 Dati normalizzati alla concentrazione che produce un effetto del 50% sul recettore Salter M et al. Manuscript in preparation Salter M et al. EAACI 2006 Salter M et al. ACAAI 2006

FF: ritenzione tissutale in cellule polmonari umane Fluticasone propionato (10-10M) Fluticasone furoato (10-10M) 4 ore Key message – this demonstrates that FF differs from FP & MF. Previous slides have shown that FF binds to GR with a long half-life and shows sustained anti-inflammatory activity in vitro with prolonged incubation. An additional way that FF may increase its duration of action in vivo is through its high affinity for respiratory tissue. The slide above shows that FF binds more effectively to human lung epithelial cells than other clinically used glucocorticoids. This phenomena has also been seen with nasal tissue. After intranasal administration in man, the glucocorticoid is rapidly cleared from the lumen of the nose and therefore drug needs to enter the nasal tissue rapidly and effectively as this portion of the drug will have to sustain anti-inflammatory activity until the next dose is given up to 24 hrs later. The very high association of FF with tissue will increase the likelihood that sufficient FF will be contained in the tissue to maintain full anti-inflammatory activity over 24 hrs. This benefit will synergise with its very high affinity for GR and slow dissociation from the receptor. It is unlikely that weaker potency glucocorticoids can overcome their weaker potency simply by being given at a higher dose because there is limited capacity for the nose to absorb drug after dosing. The amount of drug available for binding to GR will therefore become limiting over the 24 hr period, but if the glucocorticoid has greater potency, then the drug that is left in the nasal tissue will have a proportionally greater anti-inflammatory effect. References: 1. Salter M, Biggadike K, Clackers M, Solanke Y, Matthews J, Maschera B, Haase M. GW685698X - enhanced affinity for the glucocorticoid receptor: cellular and in vivo pharmacology. Presented at the XXV Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, Vienna, Austria, June 10-14, 2006. Abstract 781. 30 ore La lunga permanenza determina una lunga durata d’azione GSK, data on file

FF possiede una bassa biodisponibilità Red References: 1. Bryson HM, Faulds D. Intranasal fluticasone propionate. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in allergic rhinitis. Drugs 1992;43:760–775. 2. Daley-Yates PT, Baker RC. Systemic bioavailability of fluticasone propionate administered as nasal drops and aqueous nasal spray formulations. Br J Clin Pharmacol 2001;51:103–105. 3. Daley-Yates PT, Kunka RL, Yin Y, et al. Bioavailability of fluticasone propionate and mometasone furoate aqueous nasal sprays. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:265–268. Bryson HM et al. Drugs 1992;43:760 Daley-Yates PT et al. Br J Clin Pharmacol 2001;51:103–105 Daley-Yates PT et al. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:265–268 Allen A. et al Clin Ther 2007;29 1415-20

Caratteristiche di confronto Rispetto agli attuali INS: FF ha la più grande affinità per i recettori glucocorticoidi FF ha la più grande selettività FF permane a lungo nel tessuto polmonare ( lunga durata) FF ha una bassa biodisponibilità orale FF possiede caratteristiche antiinfiammatorie migliori di fluticasone propionato e mometasone furoato Red Key message – this demonstrates that FF differs from FP & MF. FF is the enhanced affinity glucorticoid. These differences may result in clinical differences between FF and FP & MF. FF has a unique pharmacological profile with improvements in efficacy, duration of action and safety. These properties come from the optimal structural combination of furoate ester and fluticasone steroid backbone. Overall when compared with other available intranasal steroids, FF shows a superior efficacy and safety profile.

Asthma deaths in the United States, 1979–2004

LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA PARZIALMENTE CONTROLLATO Il controllo dell’asma LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA CARATTERISTICHE CONTROLLATO PARZIALMENTE CONTROLLATO NON CONTROLLATO Sintomi giornalieri Nessuno (<2/settimana) >2/settimana 3 o più aspetti presenti nell’asma parzialmente controllato Limitazione delle attività Nessuna Qualche Sintomi notturni / risvegli Nessuno Necessità di farmaco al bisogno Nessuna (<2/settimana) Funzione polmonare (PEF o FEV1) § Normale <80% del predetto o del personal best (se noto) Esacerbazioni 1 o più per anno * 1 in qualsiasi settimana $ * Qualsiasi esacerbazione dovrebbe essere prontamente seguita da una revisione del trattamento di mantenimento per assicurarsi che esso sia adeguato $ Per definizione, 1 esacerbazione in una qualsiasi delle settimane di monitoraggio rende l’intera settimana non controllata § La funzione polmonare è valutabile solo in individui con età superiore a 5 anni Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2007 Progetto mondiale ASMA