BASI FISIOPATOLOGICHE DELLA NEUROPATIA DIABETICA Relatore Dott. Giuseppe Lo Greco

Nel 2010 il numero di persone affette da DIABETE si prevede in circa 200 milioni. La NEUROPATIA DIABETICA è la più frequente complicanza del Diabete Mellito sia di tipo 1 che di tipo 2, con una prevalenza del 50% nei diabetici da più di 25 anni. In realtà alterazioni dei nervi periferici a funzione autonomica e/o somatica sono presenti nel 90% dei pazienti diabetici.

La Neuropatia Diabetica non è una singola entità ma piuttosto una somma di sindromi differenti, ciascuna con proprie manifestazioni cliniche e subcliniche, in rapporto alla loro patogenesi, peraltro non completamente chiarita, e che coinvolge fattori: - metabolici - autoimmunitari - vascolari

Prevalenza nella popolazione generale: 0. 7-1. 5% (420. 000 - 900 Prevalenza nella popolazione generale: 0.7-1.5% (420.000 - 900.000 in Italia) Prevalenza nei pazienti diabetici: 47.3% (Dyck 1993) 64% con nefropatia 43.5% senza nefropatia 70% asintomatici Non significative differenze tra tipo I e tipo II

Evoluzione 8% al baseline; 42% a 10 anni (86 paz.; Partanen 1995) La presenza di neuropatia autonomica incrementa in misura significativa il rischio di mortalità a 3-5 anni

Sicilia: door-to-door survey (Savettieri 1993) - prevalenza neuropatia somatica 268 casi/100.000 abitanti - tasso maggiore in donne ed in età avanzata per entrambi i sessi - intervallo tra diagnosi di diabete ed esordio neuropatia: 8 anni - tutti i pazienti erano già in trattamento anti-diabetico - polineuropatia 77%, mononeuropatia 13%, paralisi VII n.c. 13%, multineuropatia 10%

La patogenesi della forma classica di polineuropatia diabetica (simmetrica e distale) resta non completamente chiarita. Vasculite e danni immunomediati devono essere considerati in circostanze specifiche.

In corso di diabete si possono manifestare differenti tipi di neuropatia (che possono coesistere), le quali riconoscono diverse patogenesi. Dal punto di vista clinico, la patogenesi deve essere discussa in relazione alle prospettive di terapia.

- È il principale fattore determinante l’avvio del processo che conduce alla neuropatia - Numerosi studi dimostrano che la normalizzazione dei valori di glicemia e HbA1c migliora la conduzione nervosa - Non è chiaro se l’iperglicemia ha effetto diretto su assone e/o cellula di Schwann o se il loro danno origina da alterazioni microvascolari conseguenti alle alterazioni metaboliche - Altri fattori (vascolari, metabolici, genetici) sono coinvolti

I deficit funzionali delle fibre nervose si riflettono in: - alterazioni (anche asintomatiche): - della conduzione nervosa - della funzione autonomica - minore efficacia nel processo di rigenerazione delle fibre nervose

Comparsa e progressione della polineuropatia sono correlate al controllo glicemico, alla durata della malattia diabetica ed alla presenza di fattori di rischio vascolari

Fattori di rischio per lo sviluppo di neuropatia Il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT- tipo 1): riduzione del 60% di neuropatie nel gruppo con intenso controllo glicemico a 5 anni. Ciononostante, l’incidenza cumulativa di neuropatia (15-21%) e le alterazioni della conduzione nervosa (40-52%) rimanevano stabili. Kumamoto Study (tipo 2, insulina): migliore NCV e ritardo di 2 anni nella comparsa della neuropatia nel gruppo a intenso controllo glicemico. Quali altri fattori di rischio? 1172 pazienti con diabete tipo I, prospettico Follow-up di 7 anni: 23.5% pz con neuropatia (negativi al baseline)

Fattori di rischio per lo sviluppo di neuropatia

Gli studi sperimentali in vivo e in vitro hanno dimostrato il coinvolgimento di 4 principali vie metaboliche: 1- Glicosilazione non enzimatica delle proteine con formazione di advanced glycation and products (AGEs) L’iperglicemia con la glicosilazione delle neuroproteine e l’ischemia contribuiscono alle alterazioni neuropatiche degenerative.

Riduzione della velocità di conduzione Espressione di demielinizzazione Peggiora di circa 1 m/sec all’anno Non si correla ad alcun parametro clinico Decremento di ampiezza del potenziale nervoso Espressione di degenerazione assonale La riduzione di ampiezza delle risposte sensitive e motorie è predominante rispetto alla riduzione della velocità di conduzione Si correla alla disabilità

2- Attivazione della Protein Kinasi C (PKC) e della cascata delle risposte di stress ossidativo. La PKC viene attivata sia direttamente che indirettamente come secondo messaggero per ormoni attivati da stress metabolico contribuendo ad incrementare infiammazione, stress ossidativo e alterazioni vascolari.

3- Aumentata attività dei POLIOLI. L’eccesso di glucosio è deviato dalla glicolisi attraverso la via dei Polioli. Ne consegue depauperamento di NADH e della capacità antiossidanti cellulari.

Ciò causa nel nervo: 1- accumulo di sorbitolo 2- riduzione del contenuto di mio-inositolo 3- ridotta attività della ATP asi Na/K 4- modificazione di trasduzione di segnali

4- Aumentata attività della via delle ESOSAMINE La parziale glicolisi causa l’accumulo di prodotti intermedi di glicosilazione. Ciò determina la deviazione di fruttosio - 6 - fosfato attraverso la via delle esosamine.

IPOTESI UNITARIA Ognuna delle vie metaboliche è perturbata come conseguenza diretta o indiretta della produzione eccessiva di superossidi di origine mitocondriale, indotta dall’iperglicemia.

Funzione somatica e autonomica nella Neuropatia Diabetica Danno Assonale Demielinizzante Distribuzione Polineuropatia Mono- e multineuropatia Plessopatia Poliradiculoneuropatia Sintomi e segni Sensitivi Negativi Positivi Motori Funzione Neuropatia somatica Sensitiva Grandi fibre Piccole fibre Motoria Neuropatia autonomica Ortosimpatica Parasimpatica

Fibre sensitive I sintomi SENSITIVI NEGATIVI (perdita di funzione) sono espressione della deafferentazione recettoriale periferica e della degenerazione delle fibre nervose sensitive I sintomi SENSITIVI POSITIVI (eccesso di funzione) sono espressione di un’instabilità del sistema nocicettivo a livello periferico e centrale generato da alterazioni a livello assonale, dei neuroni sensitivi e midollare

L’alterazione delle fibre di grande diametro si correla a: - Riduzione delle sensibilità propriocettive - Parestesie - Alterazioni dell’esame elettroneurografico L’alterazione delle fibre di piccolo diametro si correla a: Riduzione delle sensibilità superficiali - Dolore - Disautonomia - Ipotrofia di cute e sottocute

PLESSOPATIA LOMBOSACRALE Esordio: più frequente in pazienti con diabete tipo 2, maschi, anziani e scompensati; subacuto con dolore seguito da ipostenia e ipotrofia muscolare; talora bilaterale ed asimmetrica Clinica: dolore intenso e persistente in sede lombare, glutei e coscia anteriore; dopo giorni o settimane ipostenia e ipotrofia dei muscoli flessori-estensori-adduttori di coscia e ginocchio; talora deficit dei muscoli distali; calo ponderale spesso rilevante Decorso: monofasico, recupero discreto Studio ENG-EMG: CMAP ipovoltati; denervazione muscoli paraspinali, prossimali e distali Terapia: steroidi e.v. o IVIG (risoluzione del dolore)

- Ipoestesia tattile, puntoria e termica SENSITIVI - Negativi - Ipoestesia tattile, puntoria e termica - Ipopallestesia, deficit SK - Atassia - Positivi - Stimolo indipendenti - Parestesie - Dolore spontaneo - Bruciore - Stimolo dipendenti - Dolore da pressione - Allodinia - Iperalgesia - Iperestesia termica MOTORI - Trofismo - Forza É fondamentale valutare evoluzione temporale e distribuzione di sintomi e segni per formulare una corretta diagnosi

Fibre motorie La loro alterazione causa IPOTROFIA dei muscoli con possibile comparsa di piede cavo e deformità scheletriche ai piedi. L’ipotrofia è espressione di degenerazione assonale ed è predominante nelle neuropatie assonali Il DEFICIT DI FORZA è abitualmente sottostimato dai pazienti, che possono anche non riferirlo. É espressione dell’alterazione della conduzione nervosa ed è predominante nelle neuropatie demielinizzanti

Fibre autonomiche Il sistema PARASIMPATICO agisce sui meccanismi di conservazione e recupero di energia. Determina il decremento di frequenza cardiaca e pressione arteriosa, facilita la digestione, l’assorbimento e l’escrezione dei nutrienti. Il sistema SIMPATICO agisce sui meccanismi di preparazione al consumo di energia. Determina incremento di frequenza cardiaca, pressione arteriosa ed eiezione cardiaca, spostamento del flusso ematico da cute ed organi splancnici ai muscoli scheletrici.

Le manifestazioni cliniche sono prevalentemente distinte in 3 gruppi: Polineuropatia distale simmetrica (sensitivo-motoria e/o autonomica) Neuropatia motoria prossimale simmetrica Neuropatie focali e multifocali suddivise in: Neuropatia dei nervi cranici, intercostali e di altre sedi b) Neuropatie da intrappolamento

Polineuropatia distale simmetrica: È la più frequente; comprende forme che colpiscono fibre motorie, sensoriali e miste moto-sensoriali. Le alterazioni iniziano nella regioni distali degli arti e poi in quelle prossimali.

Neuropatia motoria prossimale simmetrica: Interessa i muscoli flessori della coscia e gli estensori della gamba di entrambi gli arti inferiori.

Neuropatia focale e multifocale: Neuropatie dei nervi cranici ( III, IV, VI, VII), mononeuropatia singola o multipla; radiculopatia e neuropatia motoria asimmetrica. I nervi più colpiti nella neuropatia da intrappolamento sono: Il nervo mediano Il nervo radiale Il nervo peroneale L’insorgenza è acuta, il decorso autolimitante e la patogenesi vascolare o traumatica.

PARALISI NERVO FACIALE periferica centrale Esordio: subacuto Sintomi: emiparesi muscoli facciali superiori ed inferiori, disgeusia Dolore: possibile in sede retroauricolare; può precedente il deficit Decorso: recupero completo in 3-6 mesi nella maggior parte dei pazienti; possibile sincinesie post-paresi Studio ENG-EMG: ampiezza e latenza CMAP nervo facciale; EMG; blink reflex

PARALISI NERVI OCULOMOTORI Deficit VI n.c. sinistro Deficit III n.c. sinistro Esordio: subacuto Clinica: diplopia in lateralità di sguardo Dolore: no Decorso: recupero completo in 3-5 mesi nella maggior parte dei pazienti Esordio: subacuto Clinica: diplopia, ptosi palpebrale, risparmio funzione intrinseca Dolore: sì; può persistere per alcuni giorni; raramente precede Decorso: recupero completo in 3-6 mesi nella maggior parte dei pazienti

SINDROME DEL TUNNEL CARPALE Esordio: cronico o subacuto; più frequente la notte con risvegli Clinica: dolore, parestesie ed ipoestesia nel territorio del nervo mediano; talora scarsamente localizzato; deficit di pinza pollice-indice ed ipotrofia del muscolo abduttore breve del pollice Decorso: progressivo; possibili fasi quiescenti Studio ENG: latenza distale e ampiezza SAP dei nervi mediano e ulnare; latenza distale ed ampiezza CMAP del nervo mediano

SINDROME DEL TUNNEL CUBITALE Esordio: cronico Clinica: ipoestesia e parestesie nel territorio del nervo ulnare, deficit nella prensione ed abdo-adduzione delle dita, risparmio flessione del IV-V dito Decorso: progressivo; possibili fasi quiescenti Studio ENG: conduzione sensitivo-motoria del nervo ulnare in sede sovra- e sottogomito

Nei pazienti diabetici la causa più importante di malattia del piede è la Neuropatia Sensoriale ( negli U.S.A. il diabete è la principale causa non traumatica di amputazione delle estremità inferiori, interessando il 67% dei casi)

Ulcere neuroischemiche Ulcere neuropatiche Ulcere neuroischemiche Piede caldo e ben perfuso, polsi presenti; sudorazione ridotta; cute secca con fissurazioni. Piede freddo, polsi assenti; cute sottile e glabra; atrofia del tessuto sottocutaneo. É cruciale la presenza o assenza di ischemia, confermata dal valore patologico (< 1) dell’indice di pressione tra caviglia e braccio. www.siapav.it

La neuropatia è il principale fattore di rischio per lo sviluppo di ulcere cutanee Origine neuropatica nel 45-62%, vascolare nel 7-13%, mista nel 25-45% La presenza di alterazioni della sensibilità vibratoria aumenta di 7 volte il rischio di avere ulcere nei 3 anni seguenti Il 2–3% dei diabetici sviluppa un’ulcera/anno; il 15% dei diabetici avrà almeno un’ulcera cronica nella vita

- Amputazioni in 6/1.000 diabetici; il 70–90% di tutte le amputazioni è preceduto da ulcere - 65.000 amputazioni all’anno in USA nell’87% dei casi la neuropatia è la maggiore tra le concause

La neuropatia sensoriale agisce attraverso i seguenti meccanismi: 1- ridotta sensibilità plantare che porta a lesioni meccaniche e termiche non percepite 2- eccessive e ripetute pressioni sulle protuberanze delle ossa tarsali, specialmente sui capi metatarsali 3- modificazioni dell’andatura e deformità del piede (p.e. dita a martello, dita ad artiglio) che aumentano la pressione locale 4- neuropatia autonomica che porta ad una ridotta sudorazione con secchezza e cute screpolata

Alterazioni della funzione autonomica Il 20% dei pazienti con neuropatia autonomica presenta deficit autonomici asintomatici, che possono essere rivelati da test specifici (cardiovascolari)

La disautonomia può causare alterazioni clinicamente silenti, tra le quali: - Ipotensione ortostatica - Infarto miocardico - Gastroparesi - Aumento della capacità vescicale e ritenzione urinaria

Manifestazioni cliniche di disautonomia: - Cardiovascolare -Tachicardia a riposo -Ipotensione ortostatica * -Infarto miocardico silente*, scompenso cardiaco, morte improvvisa * spesso non sintomatiche

- Gastrointestinale - Gastroparesi * - Diarrea, stipsi - Genitourinarie -Deficit di erezione -Deficit di ejaculazione -Disfunzioni vescicali * * spesso non sintomatiche

- Periferiche -Alterazioni della sudorazione -Anomali pupillari * -Alterazioni flusso ematico * -Edema * spesso non sintomatiche

Disautonomia e mortalità: La disautonomia è un indice predittivo di mortalità a 5 anni (O’Brian 1991): - 27% in diabetici con neuropatia autonomica asintomatica - 8% in diabetici senza neuropatia autonomica

Il diabete causa diversi tipi di neuropatia, che spesso coesistono. Riconoscerle permette di orientare la terapia in modo adeguato. Il fatto che il paziente sia diabetico non deve fare attribuire ogni sintomo o manifestazione clinica alla “neuropatia diabetica”. É importante ricordare la diversa evoluzione spaziale e temporale dei sintomi e dei segni clinici.