Lo sviluppo di un farmaco: dal laboratorio al mercato IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Fasi dello sviluppo di un farmaco Drug development Farmacodinamica Farmacocinetica Tossicologia Sviluppo chimico Sviluppo farmaceutico Sviluppo analitico cGLP compliance Clinical Trials Studi clinici cGCP compliance Drug discovery Targets & receptors Small molecules drugs Large molecules Immissione in commercio Produzione cGMP compliance Requisiti regolatori IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Good Manufacturing Practice Secondo le GMP la qualità non può essere valutata in un prodotto solo alla fine del processo ma va disegnata ed implementata in tutti gli aspetti della sua produzione (impianti, strumenti, metodi e controlli). L’ osservanza delle GMP garantisce che il prodotto sia puro, di qualità riproducibile, sicuro ed efficace. IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

GMP Introdotte in US nel 1963 dopo una serie di gravi avvenimenti: 1902, bambini muoiono a causa della somministrazione di antitossina della difterite contaminata 1937, 107 persone muoiono per un errore nella formulazione della sulfanilide 1960s, numerosi bambini nascono malformi a causa del talidomide IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Good Manufacturing Practice - US ‘ A federal regulation setting minimum quality requirements that drug, biologics and device manufacturing must meet. It describes in general terms known and accepted quality assurance principles for producing these products. Its components are scientific understanding, documentation, analysis and measurements and personnel matters. Its intended result is total quality assurance and product control’. 21 CFR part 210 – Manufacturing, processing, packaging, holding of drugs 21 CFR part 211 – Finished Pharmaceuticals 21 CFR part 600 – Biological products – general 21 CFR part 610 - Biological products Standards IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Good Manufacturing Practice - Europe I principi e le linee guida vennero sanciti nel 1991 (direttiva 91/356/EEC). Quality management Personnel Premises and equipment Documentation Production Quality Control Contract Manufacture Complaint and product recall Self-inspection IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Good Manufacturing Practice Q7A ICH Q7A è uno dei Common Technical Documents redatti da ICH Steering Committee. Ad esso hanno contribuito esperti dall’ Australia, India, Cina, rappresentanti dell’ industria farmaceutica. US, Europa, Giappone hanno già implementato questa linea guida incentrata sulla produzione di principi attivi Rispetto 21CFR ed EU GMP directive si sono aggiunti requisiti per: internal audit, contract manufacturers, brokers, distributors, repackers, relablers. Fondamentale la sezione dedicata alla produzione di principi attivi per la sperimentazione clinica in cui vengono elencate le aspettative degli enti regolatori rispetto a quanto richiesto per i farmaci in commercio IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

ICH Q7A area di applicazione IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Good Manufacturing Practice ICH Q7A principi fondamentali Area di applicazione Produzione di principi attivi (APIs) per l’ uso nell’ uomo Quality System Tutto il personale coinvolto nella produzione è responsabile della qualità del prodotto. La gestione avviene attraverso QA e QC Processi e strumenti devono essere approvati e operati da personale qualificato Attività correlate alla qualità devono essere tracciate Deviazioni dei processi o dei risultati devono essere segnalate, investigate e risolte. La qualità del prodotto è verificata se rientra entro limiti preventivamente fissati quando misurata con metodi definiti in precedenza (specifiche) Internal audit Product quality review IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Quality systems Si dividono in Quality Assurance (QAU) e Quality Control (QC). QAU stabilisce le procedure e linee guida per garantire la qualità in tutto il ciclo produttivo, l’ unità di QC invece ispeziona e monitora l’ ambiente, i reattivi, gli intermedi ed il prodotto finito Ogni attività all’ interno di un sistema di qualità dee essere registrata per permetterne la tracciabilità; deviazioni ed anomalie di processo o risultanti da particolari condizioni devono essere riportate, investigate e risolte Procedure approvate disciplinano le modalità di esecuzione delle attività all’ interno di un sistema di qualità IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Quality systems Internal audit: attività di regolare monitoraggio degli standard di qualità all’ interno del ciclo produttivo per garantire l’ eccellenza. L’ analisi statistica dei dati permette di evidenziare al più presto deviazioni sistematiche o il progressivo abbassamento del livello qualitativo Product Quality review: meccanismo che controlla il livello di qualità del prodotto e, indirettamente, misura l’ adeguatezza del sistema di qualità IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Impianti e strutture Segregazione degli spazi per limitare la contaminazione Spesso aree dedicate per particolari produzioni (cleanrooms) che sono distinte in base al numero di particelle per unità di volume e numero di microorganismi Grado A: per le produzioni sterili (durante produzione non più di 3500 particelle di 0.5um/m3) Grado B: ambiente immediatamente circostante la produzione sterile (durante produzione non più di 350000 particelle di 0.5um/m3) IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Impianti e strutture Grado C: per le preparazione delle soluzioni per il riempimento (durante produzione non più di 3500000 particelle di 0.5um/m3) Grado D: per le preparazione dei componenti ed il lavaggio IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Impianti e strutture Per controllare il livello di contaminazione ambientale, il sistema HVAC (Heat Vacuum Air Conditioning) usa filtri HEPA (High Efficiency Particulate Air) per rimuovere il 99.97% delle particelle superiori a 0.3um Il numero di ricambi d’ aria è controllato e non può essere inferiore a 20 per ora Le aree sono pressurizzate in modo da impedire l’ ingresso di contaminanti: FDA prevede una differenza di pressione pari a 12.5 Pa La temepratura e l’ umidità relativa sono controllate per il benessere degli operatori e per impedire il proliferare di microorganismi Gli impianti devono essere calibrati e manutesi per assicurare il loro corretto funzionamento IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Documentazione Comprende procedure, istruzioni, metodi, batch records, che sono emessi come documenti ufficiali e gestiti in modo controllato. La documentazione è preparata, rivista ed approvata da personale qualificato, copie approvate sono distribuite al personale interessato e le copie obsolete sono raccolte ed archiviate I documenti riportano un numero progressivo, secondo una criterio interno, per garantire l’ identificazione univoca Gli originali sono conservati in luoghi sicuri ad accesso controllato IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Documentation control system 1. Documents must be version-controlled, with traceability on all changes. You have to be able to demonstrate which version you were using on a particular date, and, essentially, ensure that everyone is using the correct version. 2.       Review and approval cycles need to be well-managed. This is a hard-copy problem, almost always solved to some extent by using electronic workflow systems. It’s remarkably easy to ‘lose’ a document during an approval cycle, creating delays and increasing the risk of version control problems. 3.       Information must be easy to retrieve. There’s no point recording everything you do if the information is not readily available at a later date. For example, one site found that it was reversing changes made a few years previously because there was no easy way of querying earlier change controls. 4.       There should be few opportunities for human error. This is a more subtle requirement. You will never eliminate human error entirely, but you can reduce the chance of it happening, and increase the probability that errors are caught at an early stage. 5.       Interactions with other systems must be well-managed. Systems rarely operate in isolation and points of interaction are prime points for error and inefficiencies IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Documentation control system IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Documentation control system IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

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Validazione Validation is establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its predetermined specifications and quality attributes IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Validazione Design qualification (DQ) provides documented verification that the design of the facilities, equipment or systems meets the requirements of the user specifications and GMP Installation Qualification (IQ) provides documented verification that the equipments or systems as installed or modified comply with the approved design and that all manufacturer’s recommendations have been duly considered Operational Qualification (OQ) provides documented verification that the equipments or systems performs as intended throughout the anticipated operating ranges Performance Qualifications (PQ) provides documented verification that the equipments or systems when connected together can perform effectively and reproducibly based on the approved process methods and specifications IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Change control Un sistema di qualità robusto comprende procedure che permettono di gestire, rivedere ed approvare cambiamenti nei reattivi, specifiche, metodi analitici, strumenti, impianti, computer software, packaging and labelling Tutti i cambiamenti devono essere documentati, rivisti ed approvati prima di essere implementati E’ previsto il monotoraggio a lungo termine dell’ effetto dei cambiamenti IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi