Percorsi diagnostico-terapeutici della BPCO Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio Direttore Prof. Leonardo M Fabbri http//pneumologia.unimo.it 1/4/2004 Sala Congressi Hotel Michelangelo Sassuolo Percorsi diagnostico-terapeutici della BPCO Micaela Romagnoli

PROGETTO MONDIALE BPCO Linee-Guida Italiane – Aggiornamento 2003 lobal Initiative for Chronic bstructive ung isease GOL D Linee-Guida Italiane – Aggiornamento 2003

GOLD Website Internazionale http://www.goldcopd.com Sito GOLD - Italia http://www.goldcopd.it

PROGETTO MONDIALE BPCO OBIETTIVI Sensibilizzare gli operatori sanitari, i politici e la popolazione generale sulla BPCO Migliorare la diagnosi, il trattamento e la prevenzione Stimolare la ricerca

PROGETTO MONDIALE BPCO La BPCO è la 4a causa di morte negli Stati Uniti (dopo cardiopatie, neoplasie e malattie cerebrovascolari) Nel 2000 l’OMS ha stimato che ci siano state 2.8 milioni di morti per BPCO Nel 1990 tra le malattie più frequenti, la BPCO era al 12° posto; nel 2020 sarà al 5°

PROGETTO MONDIALE BPCO DOCUMENTI Linee guida per la diagnosi, il trattamento e la prevenzione (aggiornamento 2003) Versione ridotta delle Linee Guida (Executive Summary) Guida tascabile per gli operatori sanitari Guida per il paziente e la famiglia

LIVELLI DI EVIDENZA CATEGORIA FONTE A Studi randomizzati controllati: elevato numero di studi B scarso numero di studi C Studi non randomizzati e studi osservazionali D Giudizio di un gruppo di esperti

SOMMARIO Introduzione Definizione e classificazione Aspetti socio-economici Fattori di rischio Patogenesi, anatomia patologica e fisiopatologia Trattamento Ricerca futura

BPCO: DEFINIZIONE La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è un quadro nosologico caratterizzato dalla progressiva limitazione del flusso aereo, non completamente reversibile Questa riduzione del flusso è di solito progressiva ed associata ad una risposta infiammatoria a seguito dell’inalazione di particelle o gas nocivi

FATTORI DI RISCHIO FATTORI LEGATI ALL’OSPITE: geni (ad esempio, deficit di a1 antitripsina) iperreattività bronchiale crescita del polmone FATTORI LEGATI ALL’AMBIENTE: fumo di sigaretta fattori professionali inquinamento esterno e domestico infezioni stato socio-economico

ESPOSIZIONE A FATTORI DI RISCHIO Inquinamento indoor/outdoor DIAGNOSI DI BPCO SINTOMI Tosse Escreato Dispnea ESPOSIZIONE A FATTORI DI RISCHIO Tabacco Agenti occupazionali Inquinamento indoor/outdoor SPIROMETRIA

BPCO: DIAGNOSI SPIROMETRIA Morfologia della curva: concavità verso l’alto Valore misurato FEV1/FVC (Indice di Tiffeneau) post-broncodilatatore: < 70%

Valutazione della reversibilità dell’ostruzione Test di reversibilità Valutazione della reversibilità dell’ostruzione PRE-2 agonisti FAST ACTING Insuff. Ventilatoria di tipo ostruttivo POST-2 agonisti FAST ACTING Dopo somministrazione di 2 agonista il FEV1 è aumentato del 12% o di 200 ml rispetto al valore basale : INSUFFICIENZA VENTILATORIA DI TIPO OSTRUTTIVO REVERSIBILE . Se FEV1 torna a valori normali ( > 80% del predetto): INSUFFICIENZA VENTILATORIA DI TIPO OSTRUTTIVO COMPLETAMENTE REVERSIBILE. . V 6 4 2 V

CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA’ DELLA BPCO STADIO CARATTERISTICHE 0 A RISCHIO Spirometria normale sintomi cronici (tosse, escreato) I LIEVE VEMS/CVF < 70%; VEMS ≥ 80% del teorico con o senza sintomi cronici (tosse, escreato) II MODERATA III GRAVE VEMS/CVF < 70%; 50% ≤ VEMS < 80% del teorico con o senza sintomi cronici (tosse, escreato, dispnea) VEMS/CVF < 70%; 30% ≤ VEMS < 50% del teorico con o senza sintomi cronici (tosse, IV MOLTO GRAVE VEMS/CV < 70%; VEMS < 30% del teorico o VEMS < 50% del teorico in presenza di insufficienza respiratoria o di segni clinici di scompenso cardiaco destro

SOMMARIO Introduzione Definizione e classificazione Aspetti socio-economici Fattori di rischio Patogenesi, anatomia patologica e fisiopatologia Trattamento Ricerca futura

Le 4 fasi del trattamento della BPCO Valutazione e monitoraggio Riduzione dei fattori di rischio Trattamento della BPCO stabilizzata: educazionale farmacologico non farmacologico Trattamento delle riacutizzazioni e della insufficienza respiratoria

Le 4 fasi del trattamento della BPCO Valutazione e monitoraggio Riduzione dei fattori di rischio Trattamento della BPCO stabilizzata: educazionale farmacologico non farmacologico Trattamento delle riacutizzazioni e della insufficienza respiratoria

TRATTAMENTO DELLA BPCO PUNTI CHIAVE Importanti obiettivi per prevenire l’insorgenza e l’evoluzione della BPCO sono la riduzione dell’esposizione complessiva al fumo di tabacco, alle polveri in ambito professionale, all’inquinamento degli ambienti interni ed esterni La sospensione dell’abitudine tabagica è considerata, nella maggior parte delle persone, l’intervento più efficace ed economicamente più vantaggioso per ridurre il rischio di sviluppare la BPCO ed arrestarne la progressione (A) LA CESSAZIONE (O DISASSUEFAZIONE DAL FUMO) E’ CONSIDERATO L’ INTERVENTO PIU’ EFFICACE E PIU’ COSTO-EFFICACE PER PREVENIRE LA BPCO E PER MIGLIORARE LA QUALITA’ DELLA VITA MENTRE MIGLIORA L’ ASPETTATIVA DI VITA

Le 4 fasi del trattamento della BPCO Valutazione e monitoraggio Riduzione dei fattori di rischio Trattamento della BPCO stabilizzata: educazionale farmacologico non farmacologico Trattamento delle riacutizzazioni e della insufficienza respiratoria

EVIDENZE SULLA EDUCAZIONE DEL PAZIENTE Il ruolo specifico dell’educazione nella BPCO e’ stato poco studiato L’educazione da sola non migliora i dati funzionali La cessazione dal fumo e’ efficace (A) L’educazione migliora la risposta alle riacutizzazioni

BPCO STABILIZZATA TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Nessuno dei farmaci attualmente impiegati nel trattamento della BPCO si è dimostrato efficace nel modificare il progressivo peggioramento della funzione ventilatoria, caratteristico della malattia (A). La terapia farmacologica regolare è importante per migliorare i sintomi e/o ridurre le riacutizzazioni (A) della malattia, e può aumentare la sopravvivenza.

TRATTAMENTO DELLA BPCO OBIETTIVI Prevenire la progressione della malattia Migliorare i sintomi Migliorare la tolleranza allo sforzo Migliorare lo stato di salute Prevenire e curare le riacutizzazioni Prevenire e trattare le complicanze Ridurre la mortalità Minimizzare gli effetti collaterali della terapia

BPCO STABILIZZATA PUNTI CHIAVE Categorie di farmaci utilizzati: Broncodilatatori (A) Corticosteroidi inalatori (A) Vaccino anti-influenzale (A) Immunomodulatori (B) Antiossidanti (B) Mucolitici (D)

BPCO STABILIZZATA BRONCODILATATORI I broncodilatatori a lunga durata d’azione sono i farmaci più efficaci nel trattamento di fondo (A) per il miglioramento dei sintomi, della tolleranza allo sforzo e della qualità della vita (A) La via di somministrazione preferita è la inalatoria I b2-agonisti e gli anticolinergici a lunga durata d’azione sono i broncodilatatori di prima scelta (A). L’aggiunta o l’uso della teofillina dipende dalla risposta individuale in termini di miglioramento sintomatologico, dagli effetti collaterali e dal rischio cardiovascolare

BPCO STABILIZZATA BRONCODILATATORI La somministrazione di broncodilatatori a lunga durata d’azione (formoterolo, salmeterolo, tiotropio) è più efficace dei rispettivi farmaci a breve durata d’azione (A) e può migliorare la compliance L’uso contemporaneo di più broncodilatatori a lunga durata e diverso meccanismo d’azione può migliorare l’efficacia (A)

BPCO STABILIZZATA CORTICOSTEROIDI INALATORI Il trattamento regolare con corticosteroidi inalatori è indicato nei pazienti con VEMS ≤ 50% del teorico (Stadio III: Grave e Stadio IV: molto grave) con ripetute riacutizzazioni trattate con antibiotici e/o corticosteroidi orali (es. 3 negli ultimi 3 anni) (A). I corticosteroidi inalatori possono essere considerati anche in pazienti con BPCO di minore gravità che non rispondono adeguatamente in termini clinici o funzionali ai broncodilatatori (D). E' opportuno individuare i soggetti potenzialmente responsivi ai corticosteroidi, tramite indicatori funzionali e biologici

ISOLDE, Exacerbation Rate Exacerbations per year 3.0 2.5 Fluticasone propionate 1 mg daily Placebo 2.0 1.5 1.0 0.5 < 1.25 < 1.2-1.54 > 1,54 Baseline FEV1 Burge et al, Br Med J, 2000; 320:1297 Jones PW et al, Eur Respir J 2003; 21:68-73

BPCO STABILIZZATA TERAPIA DI COMBINAZIONE Nei pazienti in cui sono indicati sia i broncodilatatori a lunga durata d'azione che i corticosteroidi inalatori, la terapia di combinazione mostra effetti additivi rispetto ai singoli componenti su molti outcomes della BPCO (A). L'uso delle combinazioni precostituite (salmeterolo più fluticasone, formoterolo più budesonide) può migliorare l'aderenza al trattamento e favorire l'efficacia del trattamento (C)

BPCO STABILIZZATA ALTRI TRATTAMENTI La vaccinazione antinfluenzale riduce del 50% le complicanze della BPCO (A). Antiossidanti, immunomodulatori e vaccino antipneumococcico possono ridurre la frequenza di esacerbazioni, tuttavia non vi è sufficiente evidenza per raccomandarne l’uso (B). Per altri farmaci (mucolitici, antitussivi, stimolanti respiratori, etc) l’evidenza di efficacia è scarsa (D)

BPCO STABILIZZATA TERAPIE NON FARMACOLOGICHE Riabilitazione Ossigenoterapia lungo termine Ventilazione meccanica a lungo termine Terapia chirurgica

TERAPIE NON FARMACOLOGICHE BPCO STABILIZZATA TERAPIE NON FARMACOLOGICHE Riabilitazione Il trattamento riabilitativo strutturato e’ in grado di determinare miglioramento di capacita’ di esercizio fisico, dispnea e QoL (A) indipendentemente dal livello di ostruzione delle vie aeree (B). Risultati positivi sono riscontrati in programmi in regime di degenza , di day-hospital e domiciliare (A). L’opzione migliore puo’ dipendere da fattori legati al paziente. L’effetto positivo ottenuto in seguito a Riabilitazione si osserva in non meno di 8 settimane e tende a mantenersi almeno entro 1 anno dal termine del programma (B). Ogni ulteriore beneficio in seguito a ripetizione annuale di Riabilitazione si traduce in un possibile vantaggio in termini di ricoveri e riacutizzazioni (C).

BPCO STABILIZZATA TERAPIE NON FARMACOLOGICHE Ossigenoterapia a lungo termine L’ossigenoterapia a lungo termine (≥ 15 ore/die) nei pazienti con insufficienza respiratoria cronica si è dimostrata efficace nell’aumentare la sopravvivenza (A). E’ suggerito un utilizzo piu’ vicino possibile alle 24 ore/die (A). L’efficacia della OLT in pazienti con ipossiemia intermittente (notturna, sforzo) non e’ provato

TERAPIE NON FARMACOLOGICHE Ventilazione meccanica a lungo termine BPCO STABILIZZATA TERAPIE NON FARMACOLOGICHE Ventilazione meccanica a lungo termine NPPV in aggiunta a OLT puo’ migliorare scambi respiratori, sintomi, QoL e outcome clinico, ma non la sopravvivenza, in pazienti ipercapnici con BPCO stabile (B)

TERAPIE NON FARMACOLOGICHE BPCO STABILIZZATA TERAPIE NON FARMACOLOGICHE Terapia chirurgica La bullectomia puo’ migliorare sintomi e funzione in casi altamente selezionati (C) La riduzione chirurgica dei volumi polmonari è una terapia che puo’ produrre miglioramenti fisiologici a breve termine in pazienti selezionati (C) ma è controindicata in pazienti con BPCO grave (FEV1 <25% e/o DLCO <20% del teorico) (B). Il trapianto polmonare per enfisema puo’ migliorare QoL e funzionalita’ in casi selezionati (C), ma non migliora la sopravvivenza a lungo termine (C).

TRATTAMENTO DELLA BPCO IN BASE ALLA GRAVITA’ STADIO 0: A RISCHIO STADIO I: BPCO LIEVE STADIO II: BPCO MODERATA STADIO III: BPCO GRAVE STADIO IV: BPCO MOLTO GRAVE

TRATTAMENTO DELLA BPCO TUTTI GLI STADI Evitare i fattori di rischio: sospensione dell’abitudine tabagica riduzione dell’inquinamento domestico riduzione dell’esposizione professionale Vaccinazione anti-influenzale

Trattamento raccomandato STADIO 0 A RISCHIO Caratteristiche Trattamento raccomandato Sintomi cronici: tosse escreato Spirometria normale

Trattamento raccomandato STADIO I LIEVE Caratteristiche Trattamento raccomandato VEMS/CVF ≤ 70% VEMS ≥ 80% Con o senza sintomi cronici Broncodilatatori a breve durata d’azione solo al bisogno

Trattamento raccomandato STADIO II MODERATA Caratteristiche Trattamento raccomandato VEMS/CVF ≤ 70% VEMS ≥ 50% ≤ 80% Con o senza sintomi cronici Broncodilatatori a breve durata d’azione al bisogno Trattamento regolare con uno o piu’ broncodilatatori a lunga durata d’azione (A) Riabilitazione per un minimo di 2 mesi(A)

Tiotropium: Improvement From Baseline in Trough FEV1 Over 1 Year (vs Ipratropium) Tiotropium (n=329) 150mL  FEV1 (mL) baseline Ipratropium (n=161) In this slide, the change from baseline in trough FEV1* is shown. Tiotropium was statistically significantly better than ipratropium in improving trough FEV1 on all test days. At the end of the study period, patients in the tiotropium group had a mean trough FEV1 that was 150mL greater than that of patients in the ipratropium group. *Trough FEV1 is defined as the mean of the two FEV1 measurements taken at 1 hour and at 5 minutes before the first daily dose. For tiotropium, which is given once daily in the morning, this represents FEV1 approximately 1 day after the previous dose. 8 50 92 182 273 364 p<0.0001 Test Day Vinken et al, ERJ 2002; 19: 209

Number of COPD Hospitalizations: Tiotropium vs Ipratropium p = NS 38% Number of Hospitalizations / Patient Year Tiotropium (n=356) Ipratropium (n=179) Vinken et al, ERJ 2002; 19: 209

Trattamento raccomandato STADIO III GRAVE Caratteristiche Trattamento raccomandato VEMS/CVF ≤ 70% VEMS ≥ 30% ≤ 50% Con o senza sintomi cronici Broncodilatatori a breve durata d’azione al bisogno Trattamento regolare con uno o piu’ broncodilatatori a lunga durata d’azione (A) Corticosteroidi inalatori (in pazienti con ripetute riacu- tizzazioni (> 3 negli ultimi 3 anni) (A) Riabilitazione per un minimo di 2 mesi (A)

Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Budesonide/formoterol reduced the mean number of severe exacerbations per patient per year by 24% versus placebo and 23% versus formoterol. FEV1 increased by 15% versus placebo and 9% versus budesonide. Budesonide/formoterol decreased all symptom scores and use of reliever beta2-agonists significantly versus placebo and budesonide, and improved HRQL versus placebo. Szafranski W et al, ERJ 2003 Jan;21(1):74-81

Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease Budesonide/formoterol in a single inhaler mantains the benefit of treatment optimisation (formoterol 9 mcg b.i.d. and oral prednisolone 30 mg o.d. for 2 weeks), stabilising lung function and delaying exacerbations more effectively than either component drug alone or placebo. Calverley P et al, ERJ 2003 Dec;22:912-919

Formoterol/budesonide combination reduces need for oral steroids Hazard rate of time to first oral steroid course vs placebo (%) Formoterol/budesonide combination reduces need for oral steroids F/B comb Budesonide Formoterol –42% *** –14% –13% –45 –40 –35 –30 –25 –20 –15 –10 –5 F/B comb Budesonide Formoterol –5 –10 –15 –18% –20 –25 0629 study 0670 study –26% –30 –29% * –35 –40 *p<0.05 vs placebo ***p<0.001 vs placebo –45 p=0.009 F/B vs budesonide p=0.007 F/B vs formoterol Szafransky W et al. Eur Respir J 2003; 21: 74-81

Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Combination therapy improved pretreatment FEV1 significantly more than did placebo, salmeterol or fluticasone alone. Combination treatment produced a clinically significant improvement in health status and the greatest reduction in daily symptoms. Calverley P et al, Lancet 2003 Feb 8;361(9356):449-56

Pre-dose FEV1 Over Weeks 1-52 160 120 80 40 -40 -80 Placebo SAL 50 FP 500 SFC 50/500 Mean Change in FEV1 (ml) 2 4 8 16 24 32 40 52 week Calverley PMA et al. The Lancet 2003; 361:449-456.

* Moderate and/or severe exacerbations ** ** 1.30 1.5 1.04 1.05 ** 0.97 ** * number/patient/year 1 0.5 PLA SAL50 FP500 SFC50/500 * p< 0.001 vs PLA ** p = 0.003 vs PLA Calverley PMA et al. The Lancet 2003; 361:449-456.

Trattamento raccomandato STADIO IV MOLTO GRAVE Caratteristiche Trattamento raccomandato Trattamento regolare con uno o piu’ broncodilatatori a lunga durata d’azione (A) Corticosteroidi inalatori (in pazienti con ripetute riacutizza- zioni (> 3 negli ultimi 3 anni) (A) Riabilitazione per un minimo di 2 mesi(A) Trattamento complicanze OLT (in presenza di insufficienza respiratoria) Considerare NPPV (in grave ipercapnia) Considerare un trattamento chirurgico VEMS/CVF ≤ 70% VEMS ≤ 30% o VEMS ≤ 50% con insufficienza respiratoria o scompenso cardiaco destro

TERAPIA DELLA BPCO AD OGNI STADIO Precedente classificazione 0:A Rischio I: Lieve II: Moderata IIA IIB III: Grave Nuova classificazione 0:A Rischio I: Lieve II: Moderata III: Grave IV: Molto grave Caratteristiche Sintomi cronici Esposizione a fattori di rischio Spirometria normale FEV1/CVF < 70% FEV1  80% Con o senza sintomi 50% > FEV1< 80% 30% > FEV1 < 50% FEV1 < 30% o presenza di insufficienza respiratoria cronica o scompenso cardiaco destro Evitare I fattori di rischio; vaccinazioni antinfluenzale + broncodilatatori a breve durata d’azione al bisogno + trattamento regolare con uno o più broncodilatatori a lunga durata d’azione + riabilitazione + steroidi per via inalatoria in caso di ripetute riacutizzazioni + O2 terapia a lungo termine in caso di insuff. respiratoria Considera i trattamenti chirurgici

Le 4 fasi del trattamento della BPCO Valutazione e monitoraggio Riduzione dei fattori di rischio Trattamento della BPCO stabilizzata: educazionale farmacologico non farmacologico Trattamento delle riacutizzazioni e della insufficienza respiratoria

RIACUTIZZAZIONI PUNTI CHIAVE DEFINIZIONE Peggioramento dei sintomi tosse dispnea variazioni qualitative e quantitativi dell’ espettorato (in caso di viraggio del colore o purulenza considerare eziologia infettiva) Criteri accessori variazione es. obiettivo polmonare febbre edemi declivi

RIACUTIZZAZIONI PUNTI CHIAVE Le riacutizzazioni che richiedono l’intervento del medico sono eventi clinici importanti nella storia della BPCO La maggior parte delle riacutizzazioni di BPCO rimane ad eziologia sconosciuta. Le infezioni sembrano tuttavia avere un ruolo significativo (B)

RIACUTIZZAZIONI PUNTI CHIAVE I broncodilatatori somministrati per via inalatoria (b2-agonisti e/o anticolinergici), le teofilline ed i glucocorticoidi sistemici, preferibilmente quelli orali, sono i farmaci di scelta per il trattamento delle riacutizzazioni della BPCO (A)

Oral Corticosteroids in Acute Exacerbations 100 75 50 25 60 50 40 40 30 20 10 Active RATE OF TREATMENT FAILURE (%) FEV1 FROM BASELINE (%) Placebo Glucocorticoids, 8 wk Glucocorticoids, 2 wk Placebo 0 1 2 3 4 5 6 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Admission Time (months) Discharge Niewoehner et al, NEJM 1999; 340: 1941 Davies et al, Lancet 1999; 354:456

Corticosteroids and Duration of Hospitalisation 100 80 60 40 20 Active Placebo % PATIENTS REMAINING IN HOSPITAL 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Days of Admission Davies et al, Lancet 1999: 354:456

RIACUTIZZAZIONI PUNTI CHIAVE I pazienti che presentano riacutizzazioni con segni clinici di infezione bronchiale (cioè aumento del volume e viraggio di colore dell’escreato e/o febbre) possono trarre beneficio da una terapia antibiotica (B) I patogeni più frequentemente implicati sono: S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis . Nei pazienti con grave compromissione respiratoria di base, oltre ai precedenti patogeni occorre considerare anche Enterobacteriaceae (Pseudomonas aeruginosa)

RIACUTIZZAZIONI PUNTI CHIAVE ANTIBIOTICI La scelta dell’antibiotico da utilizzare deve tener conto delle resistenze batteriche a livello locale Attualmente non sono disponibili studi randomizzati in doppio cieco che evidenzino la superiorità dei nuovi antibiotici rispetto ai vecchi antibiotici (Evidenza B)

RIACUTIZZAZIONI PUNTI CHIAVE CRITERI DI richiesta di valutazione specialistica o di OSPEDALIZZAZIONE Marcato aumento dell’intensità dei sintomi come ad esempio la comparsa della dispnea a riposo Riacutizzazione nel paziente classificato come COPD grave Comparsa di nuovi segni obiettivi (cianosi, edemi periferici) Mancata risposta al trattamento od impossibilità di rivalutazione Presenza di importanti patologie concomitanti (insufficienza d’organo grave, diabete, ecc) Aritmie di nuova insorgenza Dubbio diagnostico (Età avanzata) Comparsa di disturbo del sensorio Non autosufficienza e/o mancato supporto familiare

Percorsi diagnostico-terapeutici della BPCO Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio Direttore Prof. Leonardo M Fabbri http//pneumologia.unimo.it 1/4/2004 Sala Congressi Hotel Michelangelo Sassuolo Percorsi diagnostico-terapeutici della BPCO Micaela Romagnoli