Seminari interni del primo trimestre Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio Direttore Prof. L. M. Fabbri Seminari interni del primo trimestre Corso Integrato di Malattie dall’Apparato Respiratorio e Chirurgia Toracica Anno Accademico 2004-2005 ASMA BRONCHIALE

Global INitiative for Asthma 2004 www.ginasthma.com

Rapporto del Gruppo di Lavoro del GINA Categoria di evidenza Fonti di evidenza A Studi clinici randomizzati Grande numero di dati B Studi clinici randomizzati Piccolo numero di dati   C Studi non randomizzati Studi osservazionali D Giudizio di un gruppo di esperti

Asma bronchiale Definizione ed eziopatogenesi Epidemiologia e fattori di rischio Diagnosi Classificazione Trattamento

Asma bronchiale: definizione L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da: Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica Ostruzione bronchiale (di solito reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico) Iperreattività bronchiale Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree

Asma bronchiale: definizione La gravità delle manifestazioni cliniche dell'asma é in genere correlata all’entità dell'ostruzione bronchiale, ma può essere percepita in modo diverso da diversi individui o nelle diverse fasi della malattia

Meccanismi alla base della definizione di Asma Fattori di rischio (per lo sviluppo di asma) INFIAMMAZIONE Iperreattività delle vie aeree Broncostruzione Sintomi Fattori di rischio (per le riacutizzazioni)

Meccanismi cellulari coinvolti nell’infiammazione delle vie aeree RUOLO CENTRALE DEL LINFOCITA T NELLA PATOGENESI DELL’ASMA IFNý IFNý , IL - 12 Linfocita Th1 Monocita + Batteri Linfocita Th0 IL -4 Linfocita Thp Linfocita Th2 IL - 4 Mastocita + IgE + Allergene

Differences between asthma and COPD COPD airway inflammation Sensitizing agent COPD Smoking Asthmatic airway inflammation CD4+ T-lymphocytes Eosinophils COPD airway inflammation CD8+ T-lymphocytes Marcrophages Neutrophils Airflow limitation Completely reversible Completely irreversible Airflow limitation

COPD Asthma Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

Characteristics of patients with fixed airflow limitation COPD ASTHMA Number Age Males/Females NS/ExS/S Atopy 27 67 + 1.7 19/10 2/23/4 3/29 19 64 + 1.9 12/7 14/5/0 16/19 FEV1 56 + 3 56 + 2 Reversibility 4.7 + 0.9 8.7 + 2.4* Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

Fixed airflow limitation in Asthma and COPD FEV1 changes after oral corticosteroids History of Asthma History of smoking History of Asthma History of smoking 400 14 ** ** 12 300 10 ml % predicted 8 200 6 4 100 2 Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

Fixed airflow limitation in Asthma and COPD Airway Responsiveness to methacholine History of Asthma History of smoking 10 Methacholine PC20FEV1 (mg/ml) 1 0,1 Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

Fixed airflow limitation in Asthma and COPD Residual Volume History of Asthma History of smoking % pred L History of Asthma History of smoking * 150 * 3,0 125 2,5 2,0 100 1,5 Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

Fixed airflow limitation in Asthma and COPD Carbon monoxide diffusion capacity (Kco) *** % predicted mmol min-1 l-1 *** 120 History of Asthma History of smoking History of Asthma History of smoking 110 1,5 100 90 80 70 1,0 60 50 40 0,5 30 Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

Patients with fixed airflow limitation due to asthma HIGH RESOLUTION COMPUTERIZED TOMOGRAPHY (HRCT) SCAN OF THE LUNGS IS DIFFERENT IN PATIENTS WITH FIXED AIRFLOW LIMITATION DUE TO SMOKING OR TO ASTHMA Patients with fixed airflow limitation due to asthma maintain distinct radiological and functional characteristics from patients with a history of smoking, even when they develop fixed airflow limitation, suggesting that fixed airflow limitation does not define a unique disease entity. Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

Pathogenesis of COPD INFLAMMATION AIRFLOW LIMITATION Parenchymal destruction Loss of alveolar attachments Decrease of elastic recoil Small airway disease Airway inflammation Airway remodeling AIRFLOW LIMITATION

Fixed airflow limitation in asthma and COPD SPUTUM 120 % cells * *** 110 100 90 History of Asthma 80 70 History of smoking 60 50 40 30 20 10 Macrophages Neutrophils Eosinophils Lymphocytes Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

Fixed airflow limitation in Asthma and COPD Exhaled Nitric Oxide *** History of Asthma History of smoking 60 50 40 Exhaled NO (ppb) 30 20 10 Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

p < 0.05 CD4+/ CD8+ History of History of Asthma Smoking Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

p < 0.01 Eosinophils / mm2 History of History of Asthma Smoking Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

Differences between asthma and COPD COPD airway inflammation Sensitizing agent COPD Noxious agent Asthmatic airway inflammation CD4+ T-lymphocytes, Th2 Eosinophils COPD airway inflammation CD8+ T-lymphocytes, Tc1 Marcrophages Neutrophils Completely reversible Completely irreversible Airflow limitation

Th1 and Th2 balance W. Busse and R. Lemanske. Immunology of asthma NEJM 2001: 344:350

Panina Bordignon, Papi A et al J Clin Invest 2001; 107:1357 Chemokines-cytokines expression in T cells infiltrating the central airways of asthmatics vs COPD patients L L ASTHMA ASTHMA e L CXCR3/IFN-g e CCR4/IL-4 L L COPD COPD e e CCR4/IL-4 CXCR3/IFN-g Panina Bordignon, Papi A et al J Clin Invest 2001; 107:1357

CXCR3+ cells/mm2 p = 0.02 Smokers COPD Non Smokers Saetta et al, Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1404-1409

CXCR3+ are Tc1 cells Double staining CXCR3/CD8 and CXCR3/INF CXCR3+ cells co-express CD8 and INF Saetta et al, Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1404-1409

Alveolar wall destruction Pathogenesis of COPD Cigarette smoke or air pollutant ? CD8+ T-cell Alveolar macrophage CXCR3 Inflammatory cytokines (IL-8, LTB4) CXCL-10 Neutrophil Alveolar wall destruction EMPHYSEMA Proteases Mucus hypersecretion CHRONIC BRONCHITIS Modified from Barnes, 1998

Smoking and airway inflammation in patients with mild asthma In addition to the eosinophilic airway inflammation observed in patients with asthma, smoking induces neutrophilic airway inflammation A relationship is apparent between smoking history, airway inflammation, and lung function in smoking asthmatics Chalmers GW et al. Chest 2001; 120:1917

Cigarette Smoking Impairs the Therapeutic Response to Oral Corticosteroids in Chronic Asthma We conclude that active smoking impairs the efficacy of short-term oral corticosteroid treatment in chronic asthma Chaudhuri R al. Am J Respir Cr Care Med (Dec 1)2003);168: 1308.

ASMA Allergeni BPCO Fumo di sigaretta Infiammazione bronchiale Linfociti T CD4+ Eosinofili Infiammazione bronchiale Linfociti T CD8+ Macrofagi, neutrofili RIDUZIONE DEL FLUSSO AEREO ESPIRATORIO COMPLETAMENTE REVERSIBILE NON COMPLETAMENTE REVERSIBILE

Asma bronchiale Definizione ed eziopatogenesi Epidemiologia e fattori di rischio Diagnosi Classificazione Trattamento

Epidemiologia dell’asma Negli ultimi 20 anni la prevalenza di asma è aumentata considerevolmente in molti paesi, soprattutto nei bambini

Variazione della prevalenza dei sintomi asmatici nel mondo International Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC) Differente prevalenza di asma-rinocongiuntivite ed eczema atopico nel mondo 500000 bambini tra 13-14 anni 155 centri, 56 nazioni Lancet 1998;351:1225

Aumento della prevalenza di asma in bambini/adolescenti 1966 { 5 10 15 20 25 30 35 1992 1982 1989 1975 1994 1991 1979 Finlandia (Haahtela et al) Svezia (Aberg et al) Giappone (Nakagomi et al) Scozia (Rona et al) UK (Omran et al) USA (NHIS) Nuova Zelanda (Shaw et al) Australia (Peat et al) Prevalenza (%)

Fattori di rischio di asma Fattori individuali Predisposizione genetica Atopia Iperresponsività delle vie aeree Sesso Razza/etnia Fattori ambientali Allergeni Infezioni delle vie respiratorie Inquinamento atmosferico Sensibilizzanti professionali Fumo di tabacco Fattori socio-economici Dimensioni del nucleo familiare Additivi alimentari e farmaci Obesità Infezioni parassitarie

ASMA = MALATTIA GENETICA COMPLESSA Iperreattività bronchiale Sintomi VEMS ? Allergeni Infezioni ? ? GENOTIPO AMBIENTE = + FENOTIPO ? ? IgE totali ? IgE specifiche Inquinanti atmosferici Sforzo fisico Eosinofili

Genetica E’ stata dimostrata una correlazione tra i cromosomi 5q, 6p, 11q, 13q, 16q e 20p e l’asma-atopia. Beghe B. Clin Exp Allergy. 2003 Aug;33(8):1111-7.

Fattori in grado di indurre riacutizzazioni asmatiche Infezioni delle vie respiratorie Allergeni Inquinanti atmosferici interni (fumo, ecc..) ed esterni (urbani, industriali, ecc..) Esercizio fisico Fattori meteorologici Farmaci Alimenti

Riacutizzazioni asmatiche e virus respiratori Le infezioni virali sono causa frequente di riacutizzazioni asmatiche I soggetti asmatici sono più suscettibili all’infezione da rinovirus E’ dimostrato un sinergismo tra infezioni virali ed esposizione ad allergeni nell’indurre le riacutizzazioni e nel determinare la gravità delle riacutizzazioni Frase 2: Lancet ’02 Frase 3: BMJ ’02 (sinergismo), Lancet ’03 (infezioni virali che determinano la gravità di riacutizzazioni) Papi et al. FASEB J. 2002 Dec;16(14):1934-6. Epub 2002 Oct 04.

Fattori di rischio che portano all’insorgenza di asma: allergeni Allergeni domestici Sono quelli liberati da: acari animali a pelo (gatto, cane, coniglio ecc..) scarafaggi miceti Allergeni degli ambienti esterni piante erbacee (graminacee, urticacee, composite, ecc..) ed arboree (oleacee, betulacee, ecc..) Allergeni professionali Erwin EA et al.J Allergy Clin Immunol. 2005 Jan;115(1):74-9.

Asma bronchiale Definizione ed eziopatogenesi Epidemiologia e fattori di rischio Diagnosi Classificazione Trattamento

E’ Asma? Episodi ricorrenti di respiro sibilante Tosse notturna Tosse o respiro sibilante in seguito a sforzo Tosse,respiro sibilante o senso di costrizione toracica dopo esposizione ad allergeni o inquinanti aerei Le malattie da raffreddamento “vanno al petto” o richiedono più di 10 giorni per la guarigione

Diagnosi di asma Anamnesi ed insieme dei sintomi Esame obiettivo Prove di funzionalità respiratoria Spirometria Test di reversibilità Test di provocazione bronchiale aspecifico Indagini per identificare i fattori di rischio Altre indagini Allergometriche > allergologiche o allergiche

Anamnesi Esame obiettivo Le è mai capitato di avere mancanza di fiato dopo uno sforzo intenso? Le è mai capitato di svegliarsi per la presenza di respiro sibilante? Le è mai capitato di svegliarsi per un attacco di tosse? Le è mai capitato di avere un episodio di mancanza di respiro durante il giorno a riposo? Esame obiettivo Negativo Sibili telespiratori Broncospasmo serrato

Prove di Funzionalità Respiratorie ( SPIROMETRIA ) Il sospetto diagnostico di asma impone la valutazione di VEMS,CVF,VEMS/CVF prima e dopo inalazione di broncodilatatore a breve durata d’azione ( Bye e coll. 1992; Li e O’ Connel,1996 ) L’ostruzione è indicata da riduzione rispetto al valore di riferimento di : VEMS VEMS/CVF La REVERSIBILITA’ è significativa se VEMS>12% e a 200ml dopo B2 agonista a breve durata d’ azione( ATS,1991 )

Diagnosi di asma: Prove di funzionalità respiratoria Test di reversibilità (incremento > 12% rispetto al teorico e variazione > 200 ml**). Da considerare anche in soggetti con VEMS % pred nei limiti della norma, in particolare in età giovanile Test con metacolina o test da sforzo *Rint: Airway resistance misurate con la interrupter technique **Criteri ERS 1993

CURVA FLUSSO - VOLUME Una curva flusso-volume normale presenta un rapido picco di flusso espiratorio con un graduale declino a zero. FEV1e FVC >80% del predetto FEV1/FVC > 70% del predetto

Curva flusso-volume di tipo ostruttivo Morfologia tipica della curva con concavità verso l’alto FEV1/FVC < 70% del predetto FEV1 ( VEMS ): Lieve > 80% Moderata > 50% < 80% Severa > 30 < 50% Molto severa < 30%

Curve Spirometriche (VEMS) Tipiche Volume VEMS Soggetto Normale Soggetto asmatico (dopo broncodilatatore) Soggetto asmatico (prima del broncodilatatore) 1 2 3 4 5 Tempo (sec) Nota: Ciascuna curva di VEMS rappresenta il valore più alto tra tre misurazioni consecutive

Prove di Funzionalità Respiratorie ( SPIROMETRIA ) UN QUADRO OSTRUTTIVO REVERSIBILE E/O UN SINGOLO PARAMETRO CLINICO O FUNZIONALE E’ INSUFFICIENTE PER PORRE DIAGNOSI E’ NECESSARIO CHE SIANO PRESENTI SINTOMI DI ASMA ALL’ANAMNESI E CHE VENGANO ESCLUSE ALTRE DIAGNOSI

Quando eseguirla? al momento della prima valutazione dopo un periodo di trattamento per documentare il raggiungimento della “normalità” di funzione respiratoria almeno ogni anno per valutare la stabilità della funzione respiratoria

DIAGNOSI DIFFERENZIALE NELL’ ASMA Neonati e Bambini Malattie vie aeree superiori Ostruzione vie aeree centrali Ostruzione delle piccole vie Adulti BPCO Scompenso cardiaco Ostruzione meccanica delle vie aeree Embolia polmonare Disfunzione laringea

INDAGINI SUPPLEMENTARI Variazioni circadiane del PEF (variabilità > 20%) Radiografia del torace Test allergologici Valutazione ORL Presenza eventuale di reflusso gastroesofageo

Un indice semplice di variazione del PEF

Diagnosi di Asma Spirometria Sindrome ostruttiva? Sintomi: tosse, sibili, dispnea, intolleranza allo sforzo Spirometria Sindrome ostruttiva? Test di reversibilità Ostruzione reversibile? Test di broncostimolazione Iperreattività bronchiale? Sospetto clinico di Asma sì no Trattamento ex adiuvantibus 4-6 settimane Diagnosi alternative all’Asma Diagnosi di Asma no, dopo almeno 2 tentativi

Diagnosi di asma Indagini per identificare i fattori di rischio Valutazione anamnestica allergologica approfondita. Skin prick test come indagine di primo livello utilizzando estratti allergenici standardizzati. Il dosaggio delle IgE specifiche sieriche è un esame di secondo livello. Valutazione della presenza di rinite o rinosinusite. Valutazione della presenza di reflusso gastro-esofageo. Valutazione sulla presenza di intolleranza ad aspirina, conservanti alimentari e rischi professionali Allergometriche > allergologiche o allergiche

ALTRE INDAGINI PER LA DIAGNOSI E IL MONITORAGGIO Markers Commenti Funzione polmonare Spirometria completa Diffusione polmonare Differenza Asma-BPCO Espettorato spontaneo o indotto Eosinofili Altre cellule inf. Contributo alla diagnosi Contributo alla caratterizzazione fenotipica Contributo al monitoraggio Aria esalata NO (specialmente nel bambino) Sangue periferico Smith et al.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005 Feb;5(1):49-56. Wenzel S. Clin Exp Allergy. 2003 Dec;33(12):1622-8.

Asma bronchiale Definizione ed eziopatogenesi Epidemiologia e fattori di rischio Diagnosi Classificazione Trattamento

Classificazione di Gravità CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA’ Caratteristiche cliniche in assenza di terapia Sintomi notturni Sintomi FEV1 o PEF Continui Attività fisica limitata STEP 4 Grave Persistente £ 60% predetto Variabilità > 30% Frequenti STEP 3 Moderato Persistente 60 - 80% predetto Variabilità > 30% Quotidiani Attacchi che limitano L’attività 1 volta Alla settimana STEP 2 Lieve Persistente > 2 volte al mese ³ 80% predetto Variabilità 20 - 30% > 1 volta/settimana ma < 1 volta / giorno < 1 volta/settimana Asintomatico e con normale PEF tra gli attacchi STEP 1 Intermittente ³ 80% predetto Variabilita < 20% £ 2 volte al mese La presenza di almeno uno dei criteri di gravità è sufficiente per classificare un paziente in un determinato livello di gravità

Classificazione di gravità CLASSIFY SEVERITY Clinical Features during Treatment Symptoms STEP 4 Severe Persistent Continuous Limited physical activity Frequent ≤60% predicted Variability >30% Nighttime Symptoms FEV 1 o PEF STEP 3 Moderate Daily Use 2-agonist daily Attacks limit activity >1 time week 60-80% predicted STEP 2 Mild ≥1 time a week but <1 time a day >2times a months ≥80% predicted Variability 20-30% STEP 1 Intermittent <1 time a week Asymptomatic and normal PEF between attacks ≤2 times a month Variability <20% One of the features of severity is sufficient to place a patient in that category Treatment Intensity of treatment

Asma bronchiale Definizione ed eziopatogenesi Epidemiologia e fattori di rischio Diagnosi Classificazione Trattamento

per il trattamento dell’asma Programma in sei parti per il trattamento dell’asma 1. Educare il paziente alla collaborazione al trattamento dell’asma 2. Valutare e controllare il più possibile la gravità dell’asma tramite registrazione dei sintomi e misure della funzionalità respiratoria 3. Evitare l’esposizione a fattori scatenanti 4. Elaborare piani di trattamento farmacologico per la gestione cronica nei bambini e negli adulti. 5. Elaborare piani individuali per la gestione delle riacutizzazioni 6. Fornire assistenza di follow-up regolare

Parte 1:Obiettivi del trattamento a lungo termine Programma in sei parti per il trattamento dell’asma Parte 1:Obiettivi del trattamento a lungo termine Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomi Prevenire gli episodi asmatici e le riacutizzazioni Mantenere la funzionalità respiratoria il più possibile a livelli normali Mantenere i normali livelli di attività, incluse le attività fisiche Evitare gli effetti collaterali del trattamento farmacologico dell’asma Prevenire lo sviluppo di una limitazione irreversibile al flusso aereo Prevenire la mortalità per asma

Programma in sei parti per il trattamento dell’asma . Il trattamento più efficace consiste nel prevenire l’infiammazione delle vie aeree eliminando i fattori causali L’asma può essere controllata efficacemente nella maggior parte dei pazienti, anche se non può essere guarita I fattori principali che contribuiscono alla mortalità e morbilità per asma sono la sottodiagnosi e il trattamento inadeguato

Programma in sei parti per il trattamento dell’asma Parte 2: Valutazione e monitoraggio della gravità dell’asma mediante segnalazione dei sintomi e misure della funzionalità respiratoria Segnalazione dei sintomi Uso di farmaci sintomatici Sintomi notturni Limitazione alle attività Spirometria per la valutazione iniziale. Picco di flusso espiratorio per le valutazioni seguenti: Valutazione della gravità Valutazione della risposta al trattamento Monitoraggio domiciliare del PEF Importante per i pazienti con scarsa percezione dei sintomi Riportare in un diario le misurazioni quotidiane Valuta la gravità e predice i peggioramenti Guida l’uso di un sistema a zone per l’autogestione dell’asma Emogasanalisi arteriosa per riacutizzazioni gravi

Time course of asthma control No rescue 2-agonists No night symptoms 100 amPEF Exercise/BHR Exacerbations % improvement Days Weeks Months Years Woolcock, ERS 2000

Ridurre l’esposizione agli allergeni degli ambienti interni Programma in sei parti per il trattamento dell’asma Parte 3: Evitare l’esposizione ai fattori di rischio Ridurre l’esposizione agli allergeni degli ambienti interni Evitare il fumo di tabacco Evitare le emissioni degli autoveicoli Identificare gli irritanti presenti sul luogo di lavoro Analizzare il ruolo delle infezioni nello sviluppo dell’asma, specialmente in bambini e lattanti

Farmaci per il controllo dell’asma: Glucocorticosteroidi inalatori Programma in sei parti per il trattamento dell’asma Parte 4: Trattamento farmacologico Farmaci per il controllo dell’asma: Glucocorticosteroidi inalatori ß-agonisti a lunga durata d’azione Antagonisti recettoriali dei leucotrieni Glucocorticosteroidi orali Metilxantine a lento rilascio Cromoni

Terapia Farmacologica Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2-agonisti inalatori a rapida azione Glucocorticosteroidi sistemici Anticolinergici Metilxantine ad azione rapida

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 1: Adulti Gravità Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni Step 1: Intermittente Nessuno Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o, in uso occasionale.

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 2: Adulti Gravità Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) Step 2: Lieve Persistente Glucocorticosteroidi inalatori (< 500 μg BDP o equivalenti), anche in singola dose giornaliera Antileucotrieni Cromoni Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o, in uso occasionale.

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 3: Adulti Gravità Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) Step 3: Moderato persistente Glucocorticosteroidi inalatori (200 – 1000 μg BDP o equivalenti) più β2- agonisti inalatori a lunga durata d’azione Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 μg BDP o equivalenti) più antileucotrieni, or Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 μg BDP o equivalenti) più teofillina a lento rilascio, o Glucocorticosteroidi inalatori a dosi più alte (> 1000 μg BDP o equivalenti) Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o, in uso occasionale.

Montelukast + Budesonide vs higher-dose budesonide Treatment with montelukast 10 mg + budesonide 800 mg Was comparable to doubling the budesonide dose to 1600 mg Had a faster onset of action than doubling the budesonide dose to 1600 mg Both treatments were well tolerated, with a significantly (P<0.05) lower incidence of respiratory adverse events with montelukast + budesonide 800 mg compared with budesonide 1600 mg Clinical Observation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy Montelukast + Budesonide vs higher-dose budesonide

Investigation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, Fabbri LM, Greening A, Haahtela T, Holgate ST, Picado C, Leff JA. Montelukast or salmeterol combined with an inhaled steroid in adult asthma: design and rationale of a randomized, double-blind comparative study (the IMPACT Investigation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy-trial). Respir Med. 2000 Jun;94(6):612-21. IMPACT L’aggiunta di montelukast in pazienti i cui sintomi non sono bene tollerati dal fluticasone inalatorio, potrebbe fornire un controllo clinico equivalente al salmeterolo

GOAL study: Aiming for TOTAL OR WELL CONTROLLED ASTHMA GOAL was designed to test prospectively whether sustained asthma control assessed using a composite measure derived from GINA / NIH guidelines Flat “mountain top” maintained by regular treatment “Undulating terrain” characterized by peaks and valleys requiring flexible dosing of treatment

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 4: Adulti Gravità Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni Step 4 Grave persistente Glucocorticosteroidi inalatori ( > 1000 μg BDP o equivalenti) più β2- agonisti a lunga durata d’azione più uno o più dei seguenti, se necessario: - Antileucotrieni - Teofillina a lento rilascio - Glucocorticosteroidi orali (solo dopo aver ottimizzato tutto il resto) Valutare possibili fattori aggravanti o che possono rendere la malattia non controllata (aderenza al trattamento, fattori psico-sociali, esposizione ad allergeni, RGE, rino-sinusite, sensibilità ad ASA, etc) Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o, in uso occasionale.

Classificazione di Gravità dell’asma rispetto alla terapia di fondo in atto e indicazioni per i successivi adattamenti Livello attuale della terapia di fondo  STEP 1 nessuna STEP 2 Corticosteroidi in. STEP 3 Corticosteroidi in. + β2-agonisti lunga durata STEP 4 Corticosteroidi in. + β2-agonisti lunga durata + altri farmaci Livello attuale dei sintomi e della funzione  STEP 1 Intermittente Lieve persistente Moderato persistente Grave persistente Intermittente Valutare step-down STEP 2 Lieve Persistente Lieve persistente Moderato persistente Grave persistente Grave persistente Valutare step-up STEP 3 Moderato Persistente Moderato persistente Grave persistente Grave persistente Grave persistente Valutare step-up STEP 4 Grave Persistente Grave persistente Grave persistente Grave persistente Grave persistente Valutare step-up

Step-up e step-down L’assenza di controllo della malattia a qualsiasi livello deve determinare un incremento della terapia di base, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità L’ottenuto controllo dell’asma per lungo tempo (3 mesi) può permettere una riduzione del livello di terapia, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità (D) Nei pazienti con asma lieve persistente e moderato, la terapia con corticosteroidi inalatori o con la combinazione fissa CSI+LABA può essere incrementata per brevi periodi sulla base dei sintomi e della funzione respiratoria, ottenendo una riduzione delle riacutizzazioni gravi e permettendo di mantenere bassa la dose di corticosteroidi inalatori per uso regolare (B)

INDICAZIONI ALL’IMMUNO TERAPIA NELL’ASMA L’ITS può essere indicata nei pazienti con asma allergica, da lieve a moderata, specialmente quando l’asma è associata a rinite, in accordo con le indicazioni già definite. Lo scopo è quello di ridurre i sintomi ed il consumo di farmaci, nonché di interferire con la storia naturale della malattia. L’immunoterapia ed il trattamento farmacologico non sono mutuamente esclusivi. L’immunoterapia non deve essere somministrata a pazienti con asma severa persistente o non adeguatamente controllata dalla terapia.

FUTURE TERAPIE DELL’ASMA nuovi corticosteroidi inalatori monosomministrazione giornaliera (mometasone) attivazione “locale” (ciclesonide) possibili minor effetti collaterali a lungo termine anticorpi monoclonali umanizzati anti-IgE efficaci nell’asma e nella rinite allergica indicati nell’asma grave (riduzione delle riacutizzazioni inibitori della PD4 (roflumilast, cilomilast) effetto broncodilatatore ed antinfiammatorio efficaci come CSI a bassa dose indicati in particolari fenotipi (ad es. nei pazienti senza eosinofilia)

Pazienti a rischio di morte per asma o con asma”quasi-fatale” Programma in sei parti per il trattamento dell’asma Parte 5: Trattamento delle riacutizzazioni gravi dell’asma: necessità di ricovero ospedaliero Pazienti a rischio di morte per asma o con asma”quasi-fatale” Asma grave: Pregresso episodio di rischio di morte (ventilazione meccanica, acidosi respiratoria, ricovero in terapia intensiva)”. Ricovero ospedaliero o visita in pronto soccorso per asma nel corso dell’anno precedente Terapia con tre o più farmaci antiasmatici Utilizzo eccessivo di ß2 agonisti Difficoltà a mantenere il controllo dell’asma

Trattamento delle riacutizzazioni gravi dell’asma: necessità di ricovero ospedaliero Caratteristiche comportamentali e psicosociali dei pazienti a rischio: Scarsa aderenza alla terapia Patologie psichiatriche Abuso di alcoolici o droghe Obesità Gravi problematiche sociali o familiari

Trattamento a domicilio Corticosteroidi sistemici Asma Acuto Valutazione iniziale Anamnesi, esame obiettivo (eloquio, FC, FR), PEF Trattamento iniziale 2 agonisti a breve durata d’azione (fino a 3 somministrazioni/30 min.) Corticosteroidi sistemici Risposta buona Risposta incompleta o scarsa Asma severo o a rischio di morte Terapia domiciliare (controllo a breve) Invio in Ospedale

Trattamento in Pronto Soccorso Asma Acuto Valutazione iniziale Anamnesi, esame obiettivo, EGA, PEF o VEMS Trattamento iniziale Broncodilatatori ; cortisonici sistemici, O se necessario 2 Buona risposta Risposta incompleta/cattiva Insufficienza respiratoria Osservazione Consulenza specialistica pneumologica per almeno 1 ora Buona risposta Cattiva risposta Se stabile, dimissione con Dimissione Ricovero consiglio di Ricovero in controllo Pneumologia UTIR o specialistico - Valutazione funzionale Unit à di Terapia Intensiva entro 20gg

Seminari interni del primo trimestre Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio Direttore Prof. L. M. Fabbri Seminari interni del primo trimestre Corso Integrato di Malattie dall’Apparato Respiratorio e Chirurgia Toracica Anno Accademico 2004-2005 ASMA BRONCHIALE Dott.ssa Monica Bortolotti