U.O. di Radioterapia Oncologica Dr. Alessio Bruni U.O. di Radioterapia Oncologica

” IGRT/IMRT e programma di ricerca regione-università“ SERVIZIO SANITARIO REGIONALE EMILIA-ROMAGNA Azienda Ospedaliera Policlinico di Modena ” IGRT/IMRT  e programma di ricerca regione-università“  - Gaiato (Mo) 16 Luglio 2011 -

Originalità della proposta rispetto al background di riferimento “R. Ragona: 2008” ... la Radioterapia Oncologica è una delle discipline mediche in cui la tecnologia ha avuto negli ultimi anni uno sviluppo rapidissimo...

....ad oggi disponiamo di nuove modalità di RT.... 3D-CRT, 6 campi IMRT, 7 campi NUOVE TECNICHE Dosi maggiori al target Maggior risparmio dei tessuti sani Dose Escalation Minori eff. collaterali .....IMRT rotazionali e pencil beam....

Tecnologie avanzate e IGRT ...... ampia diffusione in ambito nazionale e in Emilia-Romagna.....

... IMRT e IGRT determinano realmente gli stessi vantaggi clinici ? …. Ma … ... i trattamenti IG-IMRT e le nuove tecnologie presentano potenziali e reali problemi di Governo Clinico ….. ?????? …. Criteri di Appropriatezza per acquisire/utilizzare le innovazioni tecnologiche rimangono ancora da definire … ... IMRT e IGRT determinano realmente gli stessi vantaggi clinici ?

Panel multidisciplinare di esperti della R.E.R. (radioterapisti, oncologi, fisici, medici nucleari, radiologi, biometristi, economisti epidemiologi, metodologi ) .. solo 54/988 lavori erano valutabili per analisi relative a IGRT/IMRT e solo 15 erano utili per dati clinici (studi su serie di casi: 7 per neoplasie polmonari, 2 cerebrali, 1 testa collo , 5 prostata) ... … nessuna conclusione possibile su: tossicità, controllo tumorale, efficacia clinica ... .. necessari studi di FASE III di confronto con i trattamenti standard con adeguato follow-up ...

- Sintesi della valutazione preliminare - PROGRAMMA DI RICERCA REGIONE-UNIVERSITÀ 2010-2012 AREA 2 – RICERCA PER IL GOVERNO CLINICO Progetto IGRT/IMRT con A.O.U. Policlinico di Modena quale Centro di Coordinamento - Sintesi della valutazione preliminare -

Responsabili Centri RT Il progetto propone un modello di introduzione controllata delle nuove tecnologie nella pratica clinica all’ interno della rete del sistema sanitario della Regione Emilia Romagna Responsabili Centri RT Emilia Romagna Pr.ssa Barbieri Dr. Bertoni Dr. Emiliani Dr. Frezza Dr. Fumagalli Dr.ssa Iotti Dr. Mazzarotto Dr. Perini Dr. Polico Dr. Vanzo Dr. Zini Dr. Frezza Dr.ssa Iotti Dr. Zini Dr. Bertoni Previsti 4 studi multicentrici randomizzati per colmare i gap conoscitivi su efficacia e sicurezza clinica della IMRT/IGRT IPOFRAZIONATA rispetto a trattamenti radioterapici convenzionali

Endpoint principale: bPFS 1 IGRT/IMRT ipofrazionata in Neoplasie Prostatiche (T1a-T2c) a rischio basso e intermedio Studio randomizzato di Fase III di superiorità Eligibilità Sample Size: 83 pazienti/braccio IG-IMRT ipofrazionata 54.3-57.3 Gy in 15 frazioni 4 fr/sett OUTCOME a 2 - 3 anni Endpoint principale: bPFS (criteri di Phoenix: nadir PSA +2 ng/ml) Tossicità rettale (scale CTCAE o RTOG) Tossicità urinaria (scale CTCAE or RTOG) RISULTATI ATTESI Sopravvivenza (BFS): >10 % nel braccio sperimentale Tossicità rettale: < Tossicità urinaria: < Aims : Riduzione durata RT (32%): da 37/38 fr (7,5 sett.) a 15 fr ( 4 sett.)

2 Chemio-radioterapia in neoplasie stadio III-IV dell’ orofaringe : IMRT/IGRT con dose escalation vs IMRT convenzionale Studio randomizzato di Fase III di superiorità Sample Size: 84 pazienti per braccio Per il planning ci si avvale di TC+/- m.d.c +/- RMN +/– PET/CT con 16FDG Chemioterapia concomitante DDP = 40 mg/mq mono-settimanale Arm 1: Margine di 5 mm tra CTV e PTV Arm 2: Margine di 3 mm tra CTV e PTV. (KV cone beam CT or MVCT ogni giorno prima della frazione) Aims : > Dose Biologica e Riduzione durata RT (14%): da 35 fr (7 sett.) passa a 30 frazioni ( 6 sett.)

3 Radiochemioterapia convenzionale e IGRT/IMRT ipofrazionata in neoplasie polmonari NSCLC stadio IIIA-B Studio randomizzato di Fase III di superiorità Sample Size: 132 pazienti per braccio TC per la pianificazione e PET/CT di baseline per definizione stadio e volumi di interesse. CHT neoadiuvante (x2) a base di DDP seguita da CHT concomitante “DDP based” PET/CT di controllo dopo la RT Arm 1: RT su GTV T e N (margini GTV– CTV =0,5 – 1 cm ; CTV-PTV : 1cm assiale , 1,5 cm cranio-caudale ) Arm 2: RT su GTV T e N (margine CTV – PTV = 0,5) Aims : riduzione durata RT (24%): da 33/35 fr (6-7 sett.) passa a 25/27 fr ( 5 - 5,5 sett.)

ENCEFALO: GBM V – VI RPA Studio randomizzato di Fase II di superiorità 4 ENCEFALO: GBM V – VI RPA Studio randomizzato di Fase II di superiorità IGRT/IMRT ipofrazionata breve RT IPOFRAZIONATA 3D-CRT - IMRT/ convenz. : 30 Gy/ 6Gy fr a dì alterni RANDOM RADIOTERAPIA IPOFRAZIONATA 3D-CRT - IMRT/ IGRT convenz. : 30 Gy/ 6Gy fr a dì alterni (2settimane) 15 pz/braccio RANDOM Eligibili GBL V- VI classe RPA RT IPOFRAZIONATA IMRT/ IGRT daily 6Gy /fr die TEMOZOLOMIDE 200mg/mq/die per 5 gg ogni 28 gg fino a progressione o max 6 cicli Studio pilota R.E.R. : Valutazione delle tossicità e qualità di vita e sopravvivenza Recursive Partitioning Analysis Classe V - Età >= 50 aa, KPS 70-100, GBM, biopsia o qualsiasi tipo di resezione associato a uno stato neurologico che impedisca di lavorare - Età >= 50 aa, KPS < 70, stato mentale normale - Età >=50 aa, KPS 70-100, solo biopsia Classe VI - Età >=50 aa, KPS < 70, stato mentale patologico1 Sample Size:105 pz/braccio OUTCOME = studio A.I.R.O. Endpoint principale : OS - Tempo alla progressione Endpoint secondari: Quality adjusted survival secondo Murray Sopravvivenza globale Arm 1: 3D-C/IMRT/IGRT Conv:30 Gy/6Gy fr a dì alterni (2sett):margini CTV–PTV 5mm Arm 2: IMRT/ IGRT volumetrica:30 Gy / 6Gy fr/die(6 - 8 gg); margini CTV–PTV 3 mm Aims : Riduzione durata RT (42%): 5 gg

FATTIBILITA’ e RILEVANZA Tecnologie disponibili con bacino di utenza e incidenza delle patologie studiate adeguati per i reclutamenti richiesti Modalità operativa sperimentata nel Trial Internazionale IRMA proposto e condotto dai radioterapisti della Regione Emilia Romagna (inizio progetto 2007) Tempogramma del progetto Mesii Definizione staff coinvolti 0-1 Meeting fra centri per protocolli definitivi 0-3 Web Site /Data base /Dummy run . QA e accreditamento 0-4 Avvio approvazioni Comitati Etici 2-4 Avvio reclutamento e trattamenti 4-24 Controlli QA random e sistematici 6-24 Analisi prelim. su tossicità acuta / risultati a breve termine 24 Report preliminari 24 Prosecuzione analisi risultati a breve e lungo termine > 24

Dimensionamento e presupposti: (a 0,05 ; b 0,2) N° pz / braccio Fattibilità reclutamento IGRT/riduzione margini (mm) e volume PTV ( % ) Prostata 83 490 pz/aa 30%/47% bassi/medi su 3505 5 mm (25/30%) Orofaringe 84 130 pz/aa 2mm 20/30% Polmone 132 428 paz./aa 25% III 40% radicali su 4290 20% GBL* (210 AIRO) 15 < 90 paz/aa 2 mm * I pazienti che saranno randomizzati nel nostro studio pilota sono i pazienti della R.E.R. assegnati al braccio RT ipofrazionata dello studio AIRO.

Garanzia di validità interna/esterna RCT multicentrici randomizzati secondo GCP: Steering Committee Comitati Scientifici Comitati di Monitoraggio Centro di Coordinamento e Data Center unico per supporto metodologico, tecnico statistico e data-mamagement ( Ufficio Trial Policlinico di Modena) Analisi : intention to treat e actual treatment, stopping rule Gestione Web della sperimentazione dai dummy-run ai controlli di qualità su trattamenti, dalla randomizzazione alla registrazione ed elaborazione dei dati diagnostico-terapeutici e di outcome. Controlli di qualità in rete e locali con “on site-visit”

… richiesto 450000 Euro (inclusa assicurazione) Finanziamento … richiesto 450000 Euro (inclusa assicurazione) 12 centri partecipanti 4 Centri Referenti : Modena,Reggio Emilia, Ferrara,Bologna Tutti i centri per reclutamento Coordinamento Generale data Center Data Manager (per 2 aa) Ufficio Trial consulenza biometrica data base per 4 trial, provider per 4 trial gestione dati a breve e lungo termine analisi dati, missioni Diffusione risultati e materiali, pubblicazioni

Impatto clinico organizzativo e grado di trasferibilità al SS regionale Il progetto contribuisce a fornire informazioni con alto livello di qualità in ambiti di incertezza su efficacia e efficienza delle nuove tecnologie radioterapiche La IMRT/IGRT può consentire trattamenti ipofrazionati affidabili e una conferma della sicurezza e efficacia di tali trattamenti può offrire notevoli vantaggi in termini di: - Efficacia clinica - Qualità della vita - Logistica ed economia sanitaria (utenti e SSN)

Stima riduzione costi SSN: Le patologie oggetto di studio rappresentano più 8300 nuovi casi di tumore/aa della R.E.R e l’impatto dei trattamenti proposti (IGRT/IMRT) può riguardare almento 1000-1200 di questi pz Tuttavia deve essere provata la competitività e l’utilità dei nuovi trattamenti consentiti dalle nuove tecnologie per giustificare l’aumento dei costi rispetto ai trattamenti standard Stima riduzione costi SSN: Per RT trial : - 350000 Euro Per RT routine: - 1200000 Euro/aa Esclusi i vantaggi per l’utenza !

.... inoltre ...... .... contribuisce a standardizzare i protocolli e le procedure radioterapiche coinvolgendo tutte le strutture Radioterapiche della Regione…. .... E forse... contribuendo a puntualizzare alcune opportunità terapeutiche potrà incidere utilmente sui molti percorsi terapeutici oncologici che sono oggi spesso basati su concetti di “scuola” o di “settore” piuttosto che su dati di EBM