MATEMATICA E MEDICINA DEL SONNO M. L MATEMATICA E MEDICINA DEL SONNO M.L. Manca Dipartimento di Neuroscienze

Il sonno è una funzione biologica basilare, come alimentarsi e respirare Il sonno esiste in tutti gli esseri viventi in forma più o meno evoluta Senza sonno si morirebbe

PROSPETTIVA STORICA Upanishad (1000 a.C.) aveva diviso l’esistenza umana in 4 stadi: la veglia, Il sogno, il sonno profondo senza sogno, il superconscio Aristotele (300 a.C) riteneva che il cibo generasse calore e sonnolenza Per Lucrezio (I sec. a.C.) il sonno era l’assenza di veglia Per Omero (‘Iliade’) e Shakespeare (‘Amleto’) il sonno era ‘fratello’ della morte

PROSPETTIVA STORICA Ippocrate disse che il sonno era causato dal ritiro del sangue e del calore verso le regioni interne del corpo Paracelso, XVI secolo, scrisse che il sonno ‘naturale’ durava circa 6 ore, eliminava la stanchezza e rinvigoriva Nel XIX secolo si riteneva che il sonno fosse provocato dalla mancanza di ossigeno al cervello Kohlschutter (XIX secolo), fisiologo tedesco, riteneva che il sonno fosse più profondo nelle ore iniziali e divenisse più leggero col trascorrere del tempo

Teoria istintiva (Moruzzi, 1972) Sonno come spinta istintiva verso un comportamento gratificante Teoria adattiva (McGinty, 1974) Sonno come comportamento vantaggioso per la sopravvivenza

Primo esperimento: Patrick & Gilbert, 1896 DEPRIVAZIONE DI SONNO Primo esperimento: Patrick & Gilbert, 1896 3 soggetti non dormono per 90 h: Sonnolenza vincibile solo con stimoli forti Illusione visive Tempi di reazione e memoria diminuiscono Forza muscolare diminuisce Acutezza visiva aumenta Presenza di microsonni Recupero rapido Esperimento più lungo: Randy Gardner, 1964, non dormì per 11 giorni di fila (Guinnes dei Primati)

POLISONNOGRAFIA Intorno al 1950, Aserinsky e Kleitman scoprirono la fase REM del sonno. Oggi sappiamo che esistono 2 fasi distinte del sonno: non-REM e REM Alcuni anni più tardi, 1968, Rechtschaffen e Kales inventarono la polisonnografia Il termine ‘polisonnografia’ fu introdotto da Holland e colleghi, 1974

POLISONNOGRAFIA Si monitorizzano simultaneamente: EEG (attività cerebrale) ECG (attività cardiaca) EMG (tono muscolare) EOG (movimenti oculari)

Architettura del Sonno Sonno non-REM Il sonno non-REM costituisce circa il 75% del tempo totale di sonno Sulla base dell’EEG è suddiviso in 4 fasi: -stadio I: riduzione delle onde a a valori inferiori al 50% rispetto alla veglia, presenza di onde t -stadio II: onde t e d -stadi III e IV: onde ‘lente’

Architettura del Sonno Sonno REM Il sonno REM costituisce circa il 25% del tempo totale di sonno Sulla base dell’EEG è suddiviso in 2 stadi (tonico e fasico) caratterizzati da onde a basso voltaggio frammiste a onde t Il sonno è costituito da 4-6 cicli di sonni non-REM e REM

Sonno e Sogno Sembra che la maggior parte dei sogni si verifichi al risveglio dal sonno REM (sogni carichi di emotività) e la restante al risveglio dal sonno non-REM (sogni più realistici) Forse il sonno REM e il sogno servono alla cancellazione e/o consolidamento delle informazioni in memoria (Teoria del consolidamento della memoria, McCough; 1975)

MACROSTRUTTURA DEL SONNO Principali processi regolanti i cicli di sonno

Il Modello di Lotka-Volterra MODELLI MATEMATICI Il Modello di Lotka-Volterra Può essere usato per descrivere 2 popolazioni che interagiscono biologicamente (prede e predatori) Per definizione è un modello dinamico nel quale il tasso del sopravvento di ogni popolazione è una funzione della densità di entrambe le popolazioni

Il Modello di Lotka-Volterra MODELLI MATEMATICI Il Modello di Lotka-Volterra McCarley e Hobson utilizzarono, 1975, il modello di Lotka-Volterra per descrivere l’alternarsi degli stati di ‘Rem-On’ e ‘Rem-Off’ considerati come elementi alternativamente attivi. Quando il primo neurone (cellula del sistema nervoso) è attivo, il secondo è inibito dall’attività di questo, e rimane in uno stato di inibizione, poi si attiva e inibisce il primo neurone

MODELLO MATEMATICO DELLA MACROSTRUTTURA DEL SONNO (Borbely, 1982) Il modello considera i 3 principali processi che regolano il sonno come rappresentati da un insieme di funzioni matematiche che descrivono la ciclicità del sonno nel tempo (nelle 24h) Ritmo circadiano Un orologio biologico è presente in tutti i viventi Il ritmo circadiano organizza il ciclo sonno-veglia nelle 24 h

MODELLO MATEMATICO DELLA MACROSTRUTTURA DEL SONNO (Borbely, 1982) Ritmo omeostatico E’ la propensione all’addormentamento Ha andamento non lineare che dalle 7 alle 23 sale lentamente e dalle 23 alle 7 scende velocemente

MODELLO MATEMATICO DELLA MACROSTRUTTURA DEL SONNO (Borbely, 1982) Ritmo ultradiano Descrive l’alternarsi delle fasi REM e non-Rem Si osserva una progressiva diminuzione dell’intensità dei cicli non-REM e il corrispondente aumento dei cicli REM

MODELLO MATEMATICO DELLA MACROSTRUTTURA DEL SONNO (Borbely, 1982) SWA – Slow Wave Activity Sperimentalmente si osserva che la grandezza fisica più significativa è la SWA, definita come la potenza totale delle onde prodotte dall’attività cerebrale nelle 24 h Il modello di Borbely (e successivi) descrivono le interazioni tra la SWA e i processi circadiano, omeostatico e ultradiano

MICROSTRUTTURA DEL SONNO Il sonno è un processo complesso regolato da diversi gruppi di neuroni (cellule del sistema nervoso centrale)

L’ETA’ D’ORO DELLA MEDICINA DEL SONNO SONNO ED EEG L’ETA’ D’ORO DELLA MEDICINA DEL SONNO Iniziò dopo le scoperte delle onde EEG nell’animale (Caton, 1875) Il primo studioso a registrare l’EEG nell’uomo fu il tedesco Hans Berger, che iniziò ad interessarsi all’attività elettrica del cervello nel lontano 1902 Anche l’italiano Mario Gozzano, nel 1935, scrisse un’importante lavoro sulle registrazioni EEG sulla corteccia del cane Nel 1937 Loomis e colleghi scoprirono che le differenti fasi del sonno provocano modificazioni dell’EEG

Un segnale può essere definito come una funzione SONNO ED EEG Un segnale può essere definito come una funzione che contiene informazione, in generale riguardo allo stato o al comportamento di un sistema fisico. Anche se i segnali possono essere rappresentati in molti modi, l'informazione è sempre contenuta nelle variazioni di una o più grandezze in qualche dominio (tempo, spazio, ...) Matematicamente un segnale è rappresentato come funzione di una o più variabili indipendenti

• Segnali deterministici: – si ripetono sempre “uguali” in osservazioni ripetute • forma tipica che li caratterizza • “prevedibili” descritti in termini matematici • Segnali casuali (o aleatori): – variabili in maniera imprevedibile • non hanno forma tipica • descritti in termini statistici I segnali casuali sono stazionari se i parametri statistici che li descrivono (media, varianza etc.) sono invarianti nel tempo

SPONTANEI: EMESSI DAL TESSUTO DURANTE IL SUO NORMALE FUNZIONAMENTO SEGNALI BIOMEDICI SPONTANEI: EMESSI DAL TESSUTO DURANTE IL SUO NORMALE FUNZIONAMENTO ES: EEG INDOTTI: OTTENUTI INVIANDO ENERGIA ESTERNA AL TESSUTO IN ESAME ES: TC

SEGNALE EEG potenziale elettrico dell’attività del cervello registrato sullo scalpo con elettrodi di superficie 4 frequenze base le caratteristiche dell’EEG dipendono dallo stato di vigilanza casuale banda 0.1 Hz - 50 Hz, ampiezza 5 μV - 100 μV stazionario per brevi tratti non periodico ma spesso con un ritmo prevalente

Serie di piccoli elettrodi (19 nel SI 10/20) di metallo nobile da posizionare sullo scalpo Si usa il collodio per favorire la conduzione e ridurre l’impedenza Ciascun elettrodo è connesso all’input di un amplificatore differenziale (un amplificatore per ogni coppia di elettrodi) che amplifica notevolmente il voltaggio di per sé modesto Le oscillazioni di tensione sono registrate con un registratore multicanale Campionamento a 128 o 256 Hz

Gli studiosi dell’EEG hanno diviso l’asse delle frequenze in bande

EEG E STADI DEL SONNO

EEG E SISTEMI DIGITALI L’analisi visiva dell’EEG non è molto utile. Quantificare in tal modo le frequenze è pressoché impossibile perché quanto vediamo nel tracciato EEG è il risultato di una combinazione di frequenze Dopo il 1980, l’avvento del computer ha provocato una vera e propria rivoluzione nell’analisi dell’EEG e nella medicina del sonno L’applicazione dell’analisi di Fourier all’EEG ha consentito la separazione dei vari ritmi e la stima delle loro frequenze, indipendentemente l’una dall’altra Che cosa fa in sostanza l’analisi di Fourier all’EEG? È simile a ciò che accade alla luce quando passa attraverso un prisma di vetro Il raggio di luce si decompone nelle principali componenti e si ottiene così lo spettro

METODI DI ANALISI DELL’EEG Metodi ‘tradizionali’ Trasformata di Fourier Metodi ‘avanzati’ Modelli parametrici Modelli autoregressivi (AR)

Trasformata di Fourier, 1811 ANALISI DI FOURIER Trasformata di Fourier, 1811 L’analisi spettrale è quella più utilizzata tra le analisi computerizzate dell’EEG. Si basa sull’analisi di Fourier, secondo cui qualsiasi onda può essere scomposta in una somma di onde sinusoidali, che sommate ‘ricostruiscono’ l’onda originale I coefficienti di Fourier rappresentano l’ampiezza e la fase per ciascuna delle frequenze delle onde componenti. La somma dei quadrati dei coefficienti a una data frequenza forniscono la potenza a quella frequenza Il diagramma delle frequenze fornisce lo spettro di frequenza dell’EEG, che permette di determinare il contributo relativo che le varie frequenze danno all’onda nella finestra di tempo analizzata

Ampiezza: ampiezza del picco in una data banda di frequenza Potenza: somma di tutte le ampiezze di una data banda di frequenza Spettro o densità spettrale: distribuzione della potenza del segnale in funzione della frequenza f

TRASFORMATA DI FOURIER QUESTE FORMULE MOSTRANO IL PASSAGGIO DAL DOMINIO DEL TEMPO x(t) AL DOMINIO DELLA FREQUENZA X(f) E VICEVERSA UN SEGNALE EEG DESCRITTO OGNI ISTANTE DA UNA FORMA D’ONDA x(t), GRAZIE ALLA TRASFORMATA DI FOURIER PUO’ ESSERE SCOMPOSTO IN UNA SOMMA DI COMPONENTI DETTE ARMONICHE. SI OTTIENE COSI’ LA ‘TRASFORMATA’ DEL SEGNALE, OVVERO LA FUNZIONE X(f) CHE RAPPRESENTA LO STESSO SEGNALE EEG DESCRITTO PERO’ NEL DOMINIO DELLE FREQUENZE LA PRIMA ARMONICA HA FREQUENZA PARI ALL’INVERSO DELLA DURATA DEL SEGNALE

Il segnale EEG è ‘equivalente’ ad una somma di sinusoidi, ognuna con una certa ampiezza e frequenza

‘Equivalenza’ tra EEG e somma di sinusoidi Se anziché Ai si considerano Ai2 si ottiene lo spettro di potenza del segnale s(t)

TRASFORMATA VELOCE DI FOURIER: FFT L’algoritmo della FFT (Cooley & Tukey, 1965) è un metodo di calcolo della DFT (Trasformata Discreta di Fourier), funzione che approssima la trasformata di Fourier con un numero finito di operazioni Consente di eseguire l’analisi spettrale in maniera semplice e veloce Sono ormai commerciali software che consentono di visualizzare lo spettro delle tradizionali bande di frequenza in una data frequenza Questo permette al medico esperto di sonno di rilevare e quantificare immediatamente frequenze non apprezzabili visivamente

PROBLEMI DELL’FFT In realtà lo spettro di frequenza è una ‘buona’ rappresentazione del segnale originale solo se quest’ultimo è stazionario, e il segnale EEG non è stazionario. Lo è ‘ragionevolmente’ per brevi periodi In pratica la parte di tracciato selezionato non deve includere evidenti variazioni, non certamente le fasi dell’addormentamento o del risveglio L’analisi di Fourier di un ritmo non sinusoidale di una data frequenza mostra spesso un grande picco a quella frequenza con picchi minori alle armoniche della frequenza stessa. Questi picchi minori possono far concludere erroneamente che sia presente un’attività cerebrale Altri problemi: limite di risoluzione spettrale (si trascurano valori il cui contributo non è nullo) qualità della stima dello spettro (rappresentazione sbilanciata a favore delle basse frequenze)

Modelli parametrici Modelli Autoregressivi (AR) Approssimano un segnale EEG con un funzione lineare sommata ad un dato ‘rumore’ y(t) = - S a(k)*y(t-k) + u(t), k = 1,..,p p ordine del modello AR u(t) ‘rumore’ In sostanza, le caratteristiche significative del segnale y(t) possono essere determinate usando la regressione del segnale su se stesso, Il segnale è ‘prevedibile’ combinando opportunamente le uscite passate, da cui il nome di predizione lineare o ricorsività

Determinazione dei parametri del modello Metodi dei minimi quadrati Metodo più usato: la minimizzazione dell’errore quadratico medio equivale a risolvere il sistema lineare di equazioni di Yule-Walker Esistono diversi algoritmi per risolvere il sistema (per es.: algoritmo di Levinson) Determinazione dell’ordine ottimale del modello Algoritmo AIC (Akaike Information Criterion) Si cerca l’ordine k del modello AR t.c. minAIC(k) AIC(k) = N * lnrk + 2k dove N è la lunghezza dei dati e rk una stima della varianza del ‘rumore’

Confronto fra i metodi Tradizionali: > sensibilità al ‘rumore’ < risoluzione di frequenza Parametrici: > risoluzione di frequenza < sensibilità al rumore + EEG descritto con pochi parametri - problema della stima dell’ordine del modello