farmacocinetica-parte descrittiva “ Tutte le sostanze sono veleni; non ve ne è alcuna che non sia un veleno. Solo la giusta dose differenzia il veleno dal rimedio “ (Paracelso , 1493-1541) La TOSSICOLOGIA si occupa dello studio qualitativo e quantitativo degli effetti tossici provocati negli organismi viventi da agenti chimici e fisici Scopi fondamentali della disciplina sono: la descrizione dell’effetto tossico e del meccanismo d’azione dello xenobiotico (stima qualitativa della pericolosità) la valutazione della probabilità di insorgenza di danni alla salute per una determinata esposizione allo xenobiotico (stima quantitativa del rischio)

Alcune sostanze farmacologicamente attive sono state individuate grazie ai primitivi esperimenti dell’uomo sulle piante: alcol etilico OPPIO (morfina) COCA (cocaina) CANNABIS (tetraidrocannabinoli) PSYLOCYBE (psilocibina) PEYOTE (mescalina) CHINA (chinina) L’insieme di queste primitive conoscenze e la loro diffusione ad opera di stregoni e praticanti ha rappresentato, da un certo punto di vista, l’inizio della medicina

Gli EGIZIANI hanno tramandato le più antiche documentazioni di medicina Papiro medico di Smith (1600 a.C.): è il più antico documento dedicato alla medicina Papiro di Ebers (1550 a.C.): elenca più di 700 “farmaci” e le relative indicazioni per la preparazione e somministrazione a seconda della malattia L’era dei GRECI, grazie ad Ippocrate (460-377 a.C.) e a Teofrasto (372-287 a.C.), contribuì: al distacco della medicina dalle credenze religiose allo sviluppo dell’etica professionale al progresso della farmacia

Nonostante il contributo originale dei ROMANI allo sviluppo della scienza medica sia trascurabile, essi ebbero tuttavia un ruolo fondamentale in quanto: ereditarono e valorizzarono le conoscenze dei Greci riorganizzando la Medicina e compilando Sommari Enciclopedici Scientifici - “De Medicina” di Aurelio Celso (I secolo d.C.) sulla base del lavoro di Teofrasto, Dioscoride (I secolo d.C.) classificò circa 600 piante educarono medici in Scuole di Stato costruirono ospedali militari e civili si occuparono della salute pubblica

Si deve agli ARABI (VII° - XI° secolo) lo sviluppo della Chimica e della Farmacia: costruirono i primi negozi adibiti a farmacia (in Europa solo dopo il XIII° secolo) fondarono la prima scuola medioevale di Farmacia, separando questa professione da quella del medico prepararono il primo formulario farmaceutico, sviluppando degli standard per la preparazione dei farmaci Nel 1498 viene pubblicato a Firenze il “Nuovo Receptario”, primo testo in Europa che indica linee guida e standard per la preparazione dei farmaci. Questo testo può essere considerato la prima Farmacopea Ufficiale Europea

Aurelio Paracelso (1493 – 1541) e la nascita della Farmacologia sostenne che il corpo umano è composto da sostanze chimiche rifiutò la dottrina di Galeno si oppose all’uso di mescolanze di farmaci derivati da piante ed animali rese popolare l’uso delle tinture e degli estratti (a lui si deve la tintura alcolica di oppio, il laudano) sottolineò il rapporto tra la quantità di farmaco somministrata e gli effetti benefici o nocivi da esso prodotti I metodi sperimentali e le intuizioni di Paracelso rappresentano una anticipazione della moderna Farmacologia

1628 – William Harvey: “Exercitatio anatomica de motu cordis et sanguinis in animalibus” Franois Magendie (1783-1855) e Claude Bernard (1813-1878) introdussero metodi di fisiologia sperimentale essenziali per comprendere l’effetto dei farmaci Claude Bernard per primo spiegò il meccanismo d’azione di un farmaco, il curaro 1806 – Frederick Sertürner fu il primo ad isolare un principio attivo (morfina) da una pianta medicinale (Papaver somniferum) Poiché la Chimica era in grado di fornire le sostanze pure e la Fisiologia le metodiche sperimentali con le quali investigare l’attività biologica dei farmaci, esistevano tutti i presupposti necessari per lo sviluppo della Farmacologia come disciplina autonoma

James Blake per primo introdusse il concetto di relazione tra struttura ed attività del farmaco Rudolph Buchheim fu il primo Professore di Farmacologia e il fondatore del primo laboratorio di Farmacologia sperimentale Paul Ehrlich ipotizzò l’esistenza di siti di legame cellulari per i farmaci Ehrlich inoltre dimostrò che esistono farmaci capaci di distruggere organismi invasivi senza uccidere l’ospite (principio della tossicità selettiva) A. J. Clark fu il primo ad interessarsi degli aspetti quantitativi dell’interazione tra un farmaco e i suoi siti di legame (teoria dell’occupazione)

Dose di xenobiotico alla quale un organismo è esposto corrisponde alla quantità di sostanza presente nell’ambiente Dose assorbita è la quantità di sostanza presente nell’ambiente che penetra nell’organismo Dose somministrata è la quantità di xenobiotico che viene introdotta nell’organismo per via enterale o parenterale Dose totale corrisponde alla somma delle dosi somministrate in un determinato intervallo di tempo La dose viene normalmente espressa in sottomultipli del grammo (mg, g o talvolta ng)

Esempio: mg / kg g / kg / die la dose (assorbita, somministrata, totale) dovrebbe sempre essere riferita al peso dell’organismo e/o al tempo di esposizione Esempio: mg / kg g / kg / die la dose di xenobiotico alla quale un organismo è esposto deve invece essere espressa in relazione al mezzo nel quale la sostanza è dispersa Esempio: mg / l ng / g g / m 3 Un metodo alternativo, che non tiene conto delle caratteristiche del mezzo, è quello di esprimere la concentrazione di xenobiotico nell’ambiente come parti per milione (ppm)

FARMACI CHE AGISCONO CON MECCANISMI DI AZIONE NON SPECIFICI Farmaci che agiscono in virtù delle loro proprietà osmotiche purganti salini diuretici osmotici Farmaci che agiscono in virtù delle loro proprietà acide o basiche resine che legano anioni resine che legano cationi agenti per il trattamento di acidosi o alcalosi antiacidi Farmaci adsorbenti antidiarroici Agenti chelanti antidoti per l’avvelenamento da metalli pesanti

Un farmaco, secondo l’O.M.S., è: “qualsiasi sostanza o prodotto usato o che si intenda usare per modificare o esplorare sistemi fisiologici o patologici con beneficio di chi lo riceve” Un farmaco, secondo la CEE e la Farmacopea Ufficiale Italiana, è: “ ogni sostanza presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane ed animali, da somministrare all’uomo o all’animale allo scopo di stabilire una diagnosi o di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche”

FARMACI CHE AGISCONO CON MECCANISMI DI AZIONE SPECIFICI Inibitori dell’attività enzimatica disulfiram (aldeide deidrogenasi) anticolinesterasici (acetilcolinesterasi) penicilline, cefalosporine (transpeptidasi batterica) statine (HMG-CoA riduttasi) ACE inibitori (enzima di conversione dell’angiotensina) FANS (cicloossigenasi) sulfamidici (diidropteroato sintasi) selegilina (MAO B) Inibitori di pompe ioniche e trasportatori di membrana antiacidi inibitori della H+-K+ ATP-asi digitalici antidepressivi (TCA e SSRI) Tutti i farmaci che interagiscono con recettori di membrana o citosolici

Farmaci che agiscono in virtù delle loro proprietà osmotiche PURGANTI SALINI sali di magnesio (solfato di magnesio o sale di Epsom) sali di sodio (solfato di sodio o sale di Glauber) DIURETICI OSMOTICI mannitolo Farmaci che agiscono in virtù delle loro proprietà acide o basiche resine che legano gli anioni (colestiramina) resine che legano i cationi (polistirene solfonato sodico) agenti utilizzati per il trattamento di acidosi ed alcalosi - bicarbonato di sodio, citrato di sodio - cloruro d’ammonio antiacidi - idrossido di Mg, idrossido di Al, bicarbonato di Na Antiacido (base) + HCl  Sale + H2O

Farmaci adsorbenti Agenti chelanti caolino (silicato idrato di Al) Agenti utilizzati per il trattamento di acidosi ed alcalosi Farmaci adsorbenti caolino (silicato idrato di Al) preparati a base di carbone Agenti chelanti - elevata affinità verso i tossici e bassa affinità verso i metalli endogeni - bassa tossicità sia degli agenti chelanti sia dei chelati - nessuna trasformazione metabolica dell’agente chelante e del chelato - stabilità del chelato ai pH fisiologici e nell’urina acida

INIBITORI DELL’ATTIVITA’ ENZIMATICA L’alcol deidrogenasi è un enzima epatico citosolico che utilizza il NAD+ come cofattore per trasformare l’alcol nell’aldeide corrispondente R – CH2OH + NAD+  R – CHO + NADH + H+ L’aldeide deidrogenasi NAD+ dipendente ossida aldeidi alifatiche ed aromatiche negli acidi corrispondenti R – CHO + NAD+  R – COOH + NADH + H+ Grazie all’azione combinata degli enzimi alcol e aldeide deidrogenasi, l’etanolo viene trasformato in acido acetico Il DISULFIRAM (inibitore irreversibile dell’enzima aldeide deidrogenasi) trova impiego come coadiuvante nel trattamento dell’etilismo In un soggetto precedentemente trattato con disulfiram, la somministrazione di alcol provoca un aumento dei livelli ematici di acetaldeide 5-10 volte superiore alla norma

La sindrome da acetaldeide (durata: da 30 min ad alcune ore) è caratterizzata da: calore ed arrossamento del viso e del collo sudorazione cefalea pulsante difficoltà respiratoria sincope ortostatica ipotensione debolezza vertigini Il trattamento deve essere effettuato sotto sorveglianza medica e il paziente deve essere avvertito che, dopo la somministrazione del farmaco, non può consumare alcol per almeno 3 – 4 giorni

acido diidrofolico  acido tetraidrofolico pteridina + PABA + glutammato  acido diidrofolico acido diidrofolico  acido tetraidrofolico I sulfamidici sono analoghi strutturali del PABA Si sostituiscono al PABA nella reazione catalizzata dalla diidropteroato sintasi e determinano la formazione di analoghi non funzionali del diidrofolato Il metotrexato e il trimetoprim bloccano l’enzima diidrofolato riduttasi ed impediscono la sintesi di tetraidrofolato

Le statine sono analoghi strutturali del HMG-CoA con una affinità per la riduttasi più elevata rispetto al substrato naturale Bloccano la attività della HMG-CoA riduttasi, enzima che controlla la velocità di sintesi del colesterolo

Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi possono essere suddivisi in tre gruppi: aminoalcoli come l’edrofonio (antagonisti competitivi veri) carbammati (esteri dell’acido carbammico con alcoli che portano gruppi aminici terziari o ammonici quaternari) come la fisostigmina composti organofosforici, che bloccano in modo irreversibile l’enzima Provocano accumulo di acetilcolina nello spazio sinaptico e determinano stimolazione colinergica nel sistema nervoso centrale e periferico Gli anticolinesterasici (non organofosforici) sono utilizzati per il trattamento e la diagnosi della miastenia gravis, per riattivare la peristalsi dopo interventi chirurgici e nel trattamento dei disturbi cognitivi caratteristici dell’età senile e della malattia di Alzheimer Gli organofosforici vengono utilizzati come antiparassitari e possono causare accidentalmente gravi intossicazioni

La monoaminoossidasi (MAO) catalizza la deaminazione ossidativa delle catecolamine e di altre amine dando origine ai corrispondenti derivati aldeidici E’ localizzata sulla membrana esterna mitocondriale ed è responsabile della inattivazione enzimatica delle catecolamine che si trovano nel citoplasma INIBITORI NON SELETTIVI (antidepressivi) Iproniazide, Fenelzina, Tranilcipromina INIBITORI SELETTIVI DELLA MAO-A (antidepressivi) Moclobemide, Toloxatone INIBITORI SELETTIVI DELLA MAO-B (antiparkinson) Selegilina

I glucocorticoidi inibiscono la fosfolipasi A2 e bloccano la sintesi di tutti gli eicosanoidi Gli antiinfiammatori non steroidei (FANS) inibiscono la cicloossigenasi e bloccano la sintesi degli endoperossidi ciclici PGG2 e PGH2 da cui originano prostaglandine, prostacicline e trombossani

Gli ACE inibitori o inibitori dell’enzima di conversione, hanno azione antiipertensiva in quanto impediscono la sintesi fisiologica di angiotensina II, sostanza dotata di potente effetto vasocostrittore

NAG + Fosfoenolpiruvato = NAM NAM + (Alanina + D-isoglutamina + lisina) = NAM tripeptide NAM tripeptide + D-alanil-D-alanina = acetilmuramil-pentapeptide acetimuramil-pentapeptide + NAG = pentapeptide disaccaridico aggiunta di pentaglicina al pentapeptide disaccaridico 6) transpeptidazione Le penicilline e le cefalosporine bloccano la reazione di transpeptidazione L’enzima viene acilato dagli antibiotici beta-lattamici e viene impedita l’ultima fase della sintesi del peptidoglicano

INIBITORI DI POMPE IONICHE E TRASPORTATORI DI MEMBRANA I digitalici bloccano l’attività della Na+ - K+ ATPasi aumentando la disponibilità di calcio intracellulare nelle cellule cardiache L’aumentata disponibilità di calcio permette, ad ogni potenziale d’azione, una maggiore attivazione dell’apparato contrattile (effetto inotropo positivo) Sia la digossina che la digitossina, glicosidi (aglicone + 1-4 molecole glicidiche) estratti dalle foglie della Digitalis purpurea e Digitalis lanata, trovano impiego nel trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia

La H+ - K+ ATPasi (pompa protonica), localizzata nella membrana apicale delle cellule parietali, scambia H+ intracellulare con K+ extracellulare Il contemporaneo aumento della permeabilità della membrana apicale al K+ e Cl- produce accumulo di HCl nel lume gastrico I prazoli bloccano l’attività della pompa protonica e vengono utilizzati in terapia nel trattamento dell’ulcera peptica e duodenale