L’iperglicemia prolungata determina importanti patologie

interessanti l’endotelio vascolare Un elemento centrale nella patologia da iperglicemia è rappresentato da danni interessanti l’endotelio vascolare GLUCOSIO Microcircolo retina, rene, nervi periferici Alterazioni retiniche (cecità) Insufficienza renale Neuropatie periferiche Endotelio arterie medio calibro Aterosclerosi Neoformazione matrice extracellulare e alterazioni elasticità Alterazioni endoteliali, aumento della permeabilità ed edemi, vasospasmo Danno endoteliale, adesione di leucociti e piastrine RIDUZIONE DEL LUME VASALE, SCLEROSI, TROMBOSI,

Vie metaboliche responsabili del danno da iperglicemia AUMENTATA FORMAZIONE DI SORBITOLO E FRUTTOSIO MEDIATA DA ALDOSIO REDUTTASI II. PRODUZIONE DI ADVANCED GLYCATION END-PRODUCTs (AGE) III. AUMENTATA PRODUZIONE DI DIACILGLICEROLO E ATTIVAZIONE DI PROTEIN CHINASI C IV. AUMENTO DELLA VIA DI FORMAZIONE DELLA ESOSAMINA

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– “Reactive Oxygen Intermediates” - Tutti i danni da iperglicemia sembrano derivare da una primitiva aumentata produzione di ROIs – “Reactive Oxygen Intermediates” - Aldosio reduttasi N-acetil glucosamina

- O2- GLUCOSIO GLUCOSIO 6-P FRUTTOSIO 6-P FRUTTOSIO 1,6-DIP SORBITOLO UDP-N-ACETILGLUCOSAMINA transchetolasi Pentosio-5P Eritrosio-5P Via dei pentoso P Tiamina (B1) + GLICERALDEIDE 3-P 1,3 DIP-GLICERATO Gliceraldeide 3-P deidrogenasi (GAPDH) O2- - PIRUVATO DIACILGLICEROLO METILGLIOSSALE MITOCONDRIO

Poly ADP-ribose polymerase Gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi L’aumentata formazione di radicali dell’ossigeno da parte dei mitocondri come conseguenza di un’aumentata metabolizzazione del glucosio in cellule in cui il trasporto di questo non è regolato dall’insulina comporta un inibizione di della gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi e, di conseguenza, un accumulo di metaboliti che vengono utilizzati per la formazione di sorbitolo, N-acetiglucosamina, diacilglicerolo e mettilgliossale

I. AUMENTATA FORMAZIONE DI SORBITOLO E FRUTTOSIO D-GLUCOSIO D-SORBITOLO D-FRUTTOSIO CHO HCOH CH2OH Aldol reduttasi CH2OH HCOH Sorbitol deidrogenasi CHO CO HCOH CH2OH NADPH + H+ NAD NADP+ NADH + H+

Elevato NADH/NAD Stress ossidativo Gliceraldeide 3-P AGEs

II. PRODUZIONE DI ADVANCED GLYCATION END-PRODUCTs (AGE)

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III. AUMENTATA PRODUZIONE DI DIACILGLICEROLO E ATTIVAZIONE DI PROTEIN CHINASI C GLUCOSIO GLUCOSIO 6-P FRUTTOSIO 6-P GLICERALDEIDE 3-P DI-IDROSSI ACETON-P a GLICEROL-3-P DIACIL GLICEROLO

IV. AUMENTO DELLA VIA DI FORMAZIONE DELLA ESOSAMINA GLUCOSIO GLUCOSIO 6-P FRUTTOSIO 6-P GLUCOSAMINA 6-P UDP-N-ACETILGLUCOSAMINA Glutamina:fruttosio 6-P amidotransferasi (GFAT) Acetilglucosaminazione di fattori di trascrizione o altre proteine