Thrombosis and coagulation: the Gender Risk 10° international sumposium Heart Failure &Co female doctors speaking on female diseases Milano 9-10 aprile 2010 Thrombosis and coagulation: the Gender Risk Trombosi e coagulazione: il Rischio di Genere Lidia L .Rota Centro Trombosi Istituto clinico Humanitas IRCCS Milano Rozzano

Thrombosis Phenotype in Women Less anatomical obstructive CAD Relatively preserved left ventricular function Higher rates of myocardial ischemia and mortality More frequent diagnoses of angina and hospitalizations Higher periprocedural mortality and morbidity Jacobs AK. J Am Coll Cardiol 2006;47:63S-5S

Biological Basis for gender Differences in Predisposition to Thrombosis Important differences in the age of presentation of cardiovascular disease exist between men and women, which may, in part, reflect underlying differences in propensity to thrombosis Sex hormones alter procoagulant protein levels, platelet function, and the vessel wall in a manner that may translate into gender- based differences in thrombosis Bailey AL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:284-8

Gender differences in the risk of stroke and peripheral embolism in AF: the ATRIA study RR = 1.8 (1.4-2.3) RR = 1.6 (1.3-1.9) Annual Thromboembolism Rate (%) RR = 1.6 (1.0-2.3) Fang MC, et al. Circulation 2005;112:1687-91

AF in Women Female athrium has different structure Women have different endothelial dysfunction (Physiol Behav 2009, May 25) Women have different markers of platelets activation Women show higher levels of vWF

Annual incidence of VTE Oral Contraceptives Pregnancy Silverstein MD, et al. Arch Intern Med 1998;158:585-593

Malattie da Trombosi: di che cosa stiamo parlando? Nel sistema venoso Trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare: TEV Nel sistema arterioso Stroke Infarto Aterotrombosi

Partendo dai fatti…. Il genere femminile è un fattore di rischio indipendente per stroke e tromboembolia in AF Deirdre A. Lane; Gregory Y. H. Lip City Hospital, Birmingham, UK Le donne che non assumono anticoagulanti orali hanno rischio più elevato rispetto a uomini nella medesima condizione Le donne in TAO con PT INR range stabile ed adeguato hanno vantaggio aumentato rispetto all’uomo

Partendo dai fatti …. OMS e ISS L’ OMS ha inserito la medicina di genere nell’EQUITY ACT Le malattie cardiovascolari sono in discesa negli uomini e in aumento nelle donne Le placche aterosclerotiche nella donna tendono ad erodersi, nell’uomo scoppiano. Diabete e fumo sono prevalenti nelle donne Nelle donne sono più frequenti: malattie autoimmuni, depressione, bulimia, anoressia, emicrania, colon irritabile Basse dosi di aspirina prevengono l’infarto nell’uomo ma non nella donna? (ISS - maggio 2007)

Passando per i numeri …. Le malattie cardiovascolari da trombosi sono la prima causa di morte e disabilità Sono destinate ad aumentare anche nei Paesi in via di sviluppo per cambio abitudini con aumento fumo e obesità e soprattutto nella popolazione economicamente attiva

Si sono dimenticati della prima causa di morte? .. e per le dimenticanze …. United Nations’ Millenium Development Goals: ridurre la mortalità infantile e materna, prevenire la diffusione di AIDS, malaria e altre malattie infettive….. Si sono dimenticati della prima causa di morte? Valentin Fuster, Circulation 2007

Precisiamo: Sesso o Genere? definizione OMS Sesso: classificazione di maschio o femmina in relazione alle funzioni riproduttive, si basa sulle caratteristiche biologiche che definiscono uomo o donna Genere : comprende comportamenti, attività e attributi che una società considera specifici per l’uomo e per la donna, e il modo di vedersi come maschio o femmina anche in relazione al proprio ruolo sociale

Infiammazione ed Emostasi L’infiammazione, di qualunque natura sia e dovunque risieda, altera i meccanismi dell’emostasi e predispone alla formazione di trombi lo stato di ipercoagulabilità aumenta lo stato infiammatorio c’è una componente infiammatoria nelle malattie cardiovascolari?

Di che cosa dobbiamo tener conto? Endotelio: se integro, non innesca trombosi Numero e della reattività delle piastrine:circolano in quiete Equilibrio fra fattori pro e anticoagulanti Integrità del sistema della fibrinolisi: scioglie i coaguli impropri Il sistema endotelio/emostasi subisce sbilanciamenti ad opera di traumi, variazioni nella qualità del flusso, infiammazione, ormoni, fumo, diabete

Due esempi . . . Malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa e morbo di Crohn) si associano a ipercoagulabilità e ad aumento di malattie da Trombosi: nelle donne la dimensione delle piastrine, la loro distribuzione, il tempo di protrombina e i livelli di fibrinogeno sono significativamente associati con attività di malattia ed eventi tromboembolici Thrrombosis Research 2009, Jun Shen et al Le statine riducono gli eventi vascolari grazie alla loro attività antiinfiammatoria?

Genere femminile: Quali differenze? Anatomia? Genetica? Ormoni? Bilancia dell’emostasi? Bilancia ossidanti/antiossidanti? L’endotelio femminile è meno reattivo sotto stress rispetto al maschile? Physiol Behav 2009, May 25) Fattori di rischio associati? Quasi tutti i fattori di rischio sono presenti nei due sessi, anche se con differenze sottili per ipertensione, diabete, quadro lipidico, attività fisica, condizioni psicosociali

L’emostasi: un sistema complesso L’endotelio è leso, le piastrine aderiscono, il fattore tissutale TF viene esposto e si lega al fattore VII: la coppia attiva il fattore IX e il X, il X attiva il V,insieme accendono la protrombina che genera piccole quantità di trombina la trombina non riesce a generare il trombo, ma infiamma le piastrine, che rovesciano nella circolazione il contenuto dei granuli, secernendo fattore V che si lega al X e facilita la produzione di trombina che trasforma il fibrinogeno in fibrina, mentre attiva il fattore VIII che si lega al IX Ogni fase del processo è governata dagli anticoagulanti, attivati dai procoagulanti stessi (Blood Reviews 23-2009 Ajan) ….. l’emostasi è molto complicata …..

Modelli matematici e sperimentali hanno dimostrato che la coagulazione è un sistema con un equilibrio molto delicato, nel quale alterazioni anche piccole e nel range di normalità,come modesti aumenti dei procoagulanti e/o modesti cali degli anticoagulanti possono causare importante generazione di trombina, e quindi innescare la trombosi: gli ormoni provocano alterazioni relativamente piccole, pur nei range considerati normali, che possono avere un impatto sul rischio di trombosi Per Morten Sandset- Thrombosis Research 2009

imputati Età Ormoni: contraccettivi, HRT, gravidanza Famigliarità Precedenti

Imputato: età Non ci sono dati certi sul rischio assoluto Il rischio aumenta con l’età >45 (anderson , Nordstrom, Naess) Il rischio relativo deve tener conto del rischio di base individuale: anche questo varia con l’età!

Imputati: ormoni! (WHO 2004) I contraccettivi orali aumentano il rischio di TEV: x 3-6 rispetto a no contraccettivi (WHO): estrogeni! Rischio + elevato nel primo anno: ma rischio aumentato per tutto il periodo di utilizzo Contraccettivi con estrogeni < 30 mmg: rischio non ancora definito Contraccettivi di terza generazione che contengono progesterone (desogestrel e gestodene) rischio x2 rispetto a OC di seconda generazione (Kemmeren JM) La differenza nel rischio è reale e dipende da effetti sul sistema dell’emostasi (Rosing, Middeldorp,Tans)

OC : quale trombosi? Segnalati episodi di TEV subito dopo l’introduzione nei primi anni ’60 Trombosi venosa profonda Embolia polmonare Stroke ischemico o emorragico Infarto del miocardio DVT ’61, 4-fold Ischemic CVA ’68, 3-fold Hemorrhagic CVA ’73, 2-fold MI ’63, 5-fold

Ormoni: farne a meno? Dato il numero di donne che utilizzano ormoni anche un piccolo aumento del rischio diventa rilevante, ma deve essere messo in rapporto con i benefici in termini di gravidanze indesiderate evitate

Estrogeni e sistema cardiovascolare Aumentano la vasodilatazione Rilasciamento della muscolatura liscia Aumentata espressione di prostacyclin synthase and NO synthase Inibiscono la risposta dei vasi al trauma: aumenta espressione del VEGF e la proliferazione endoteliale Inibiscono la migrazione e proliferazione delle cellule della muscolatura liscia Transdermal preparations less effective on lipids than oral forms Progestins can blunt changes in lipids NEJM ‘99; 340:1801-11

Gli Ormoni cambiano l’emostasi ! Generazione di trombina: F1+2, TAT, Ddimero aumentati in donne con HRT e successivo TEV Fibrinogeno e fattore VIII: ns Fattore VII: livelli normali, ma ridotti livelli di fattore VII attivato Antitrombina e proteina C anticoagulante: -10% TFPI: -15%, TFPI free antigen –30%, forte correlazione con terapie ormonali APC Resistance: aumenta per OC e per HRT Proteina S: si riduce cala e influisce su APCR

Contraccettivi e TEV OC non devono essere prescritti a donne con pregresso TEV WHO TEV verificatosi durante OC, diventa meno probabile quando stop OC : 1.3%/anno contro 3%/anno Christiansen Non è necessario sospendere OC a donne con diagnosi di TEV: gli anticoagulanti prevengono estensione del trombo e recidiva Hutten

L’effetto dei contraccettivi orali (OC) e della HRT sulla coagulazione è oggetto di indagine in numerosi studi, con risultati confondenti Dose e tipo di estrogeni e tipo di progestinici possono avere impatto diverso Tutte le formulazioni di ormoni inducono un fenotipo protrombotico con aumento dei fattori procoagulanti e riduzione degli anticoagulanti, aumento della resistenza alla proteina C attivata e soprattutto riduzione del TFPI libero

BMJ ‘01; 319:820-1

OC e infarto miocardico Rischio raddoppiato in utilizzatrici di OC 3/100,000 donne/anno OC con basso contenuto di estrogeni danno rischio basso OC di terza generazione potrebbero essere meno pericolosi? Effetto moltiplicativo di altri fattori di rischio:fumo, diabete, dislipidemia, obesità NEJM ‘01;345:1787-93

OC e stroke Rischio di stroke x2 in donne che utilizzano OC: 0.5-6/100,000 donne /anno Basse dosi di estrogeni basso rischio Il tipo di progestinico sembra non essere determinante Non abbiamo dati su donne che usano solo progesterone Altri fattori di rischio giocano ruolo importante: fumo, cefalea Cephalgia ’00;20:183-9

HRT e trombosi HRT non previene le malattie cardiovascolari arteriose, e aumenta rischio durante il primo anno di utilizzo (Hulley, Grady, Women’s Health Initiative) HRT: rischio TEV x2-3 (Daly, Hemminki, Barrett-Connor) Le donne in HRT hanno rischio basale maggiore per età: l’impatto di un aumento del rischio relativo sul rischio assoluto è maggiore rispetto a donne in OC (età inferiore)

HRT + pregresso TEV HRT è controindicata in donne con pregresso TEV: un trial concluso in anticipo per importante differenza nel rischio (10.7 versus 2.3) Hoibraaten

HRT e Trombosi RR per TEV: x 2-4 nelle donne con HRT Rischio piu’ alto nel primo anno di utilizzo, ma rimane elevato per parecchi anni Non dipende dal tipo di HRT Aumento del rischio con aumento della dose di estrogeni e se combinati con progestinici Rischio piu’ alto con fattori di rischio aggiuntivi: fratture, cancro, chirurgia, ospedalizzazione: no fumo e BMI Ann Int Med ’02;136:680-90

Anamnesi famigliare + per TEV famigliarità donne con TEV: 16 % fam + per TEV MEGA: nelle donne con TEV 31% ha almeno 1 consanguineo parente di primo grado con TEV (Bezemer) 1 consanguineo R x 2.2, > 1 consanguineo: R x 3.9 Anamnesi famigliare + per TEV aumenta il rischio da 2.7 a 4.9

Trombofilia o ipercoagulabilità? Alterazioni ereditarie Carenza di proteine anticoagulanti: C e S Carenza di antitrombina Disfibrinogenemia Mutazione del fattore V (Leiden) Mutazione della Protrombina Alterazioni acquisite o miste iperomocisteinemia Anticorpi antifosfolipidi Alti livelli di fattori VIII, IX, XI, vWF, TAFI

Trombofilia ereditaria: quando sospettarla Episodi ricorrenti di TEV Storia famigliare di TEV Primo episodio < 45 anni Episodi non concomitanti a situazioni predisponenti: chirurgia, trauma, immobilizzazione, cancro, malattie mieloproliferative, gravidanza, terapie ormonali Aborti spontanei multipli o nascite premature

Mutazione Leiden del fattore V Mutazione di un singolo paio di basi (G Þ A nel nucleotide 1691) nel fattore V: difetto di inattivazione del fattore V da parte dell’anticoagulante C 5% nella popolazione caucasica 0% negli asiatici e negli africani 20-40% in persone con TEV RR di trombosi 4-10 in Leiden eterozigote, 50-100 in Leiden omozigote

NEJM ‘01; 344:1527-35

Screening per mutazione Leiden Selettivo in pazienti con parenti di primo e secondo grado con TEV Sensibilità 16% Valore predittivo positivo 9% BMJ 2001; 322:1024-5

Screening for Factor V Leiden Mutation 1 DVT 400 FVL Not cost effective Adverse psychological and insurance effects More than 500,000 women would need to be screened to prevent 1 death from PE 8000 Screened

Mutazione G20210A della Protrombina Sostituzione di un singolo paio di basi (guanina Þ adenina nel nucleotide 20210) del gene della protrombina : aumento dei livelli di protrombina nel sangue 3% nei caucasici 0% negli asiatici e negli africani 12-16% nella popolazione generale con precedente TEV RR di trombosi 2-9 in mutazione eterozigote

iperomocisteinemia Aminoacido generato dalla conversione della metionina in cisteina Provoca infiammazione e desquamazione delle cellule endoteliali, ossidazione delle LDL, attiva l’adesione dei monociti e la generazione di trombina Congenita o acquisita È fattore di rischio per malattia coronarica, per trombosi arteriosa e venosa

Altri imputati… Carenza di proteine anticoagulanti S, C Antitrombina: x 6-8 aumento rispetto al basale Alti livelli di fattore VIII: 2 volte il basale

Gravidanza e Trombosi Trombosi venosa: TEV Trombosi arteriosa: Infarto placentare ABORTO RITARDO DI ACCRESCIMENTO INTRAUTERINO PRE-ECLAMPSIA ABRUPTIO PLACENTAE MORTE INTRAUTERINA DEL FETO

Gravidanza: la triade di Virchow perfetta ipercoagulabilità Aumento del fibrinogeno e del fattore VIII Resistenza alla proteina C attivata Calo della proteina anticoagulante S Aumento del PAI (plasminogen activator inhibitor) Attivazione piastrinica Stasi venosa Il progesterone aumenta il rilasciamento delle pareti venose L’utero gravido comprime le vene Danno endoteliale

Pregnancy and Thrombophilia Risk of VTE AT III ++++ FVL + PT 20210 FVL 2/2 +++ PT 20210 2/2 FVL 1/2 ++ PT 20210 1/2 Prot S Prot C MTHFR + OB/Gyn Clin ‘01; 28:1-17

AF e donne La fibrillazione atriale di per sé è un modello anatomo biologico ideale per la triade di Virchow Nelle donne poi: Diversi livelli di Markers di attivazione piastrinica Diversi livelli di procoagulanti: vWf più alto

AF e coagulazione Many studies suggest a hypercoagulable or prothrombotic state in patients with AF and an interaction between thrombogenesis and endothelial dysfunction, which should be altered by the introduction of antithrombotic therapy or by cardioversion to sinus rhythm. Gregory Y H Lip University Department of Medicine, City Hospital, Birmingham, UK

Malattia coronarica e donne Coronarie più piccole: diverso shear stress? + frequente disfunzione endoteliale: peggiora la prognosi Squilibrio fra fattori vasodilatatori che hanno effetto antitrombotico e antimitogeno e fattori proaterogenici

conclusioni L’emostasi è un sistema complesso nel quale variazioni nei singoli componenti,pur nel range della normalità, possono provocare uno stato di ipercoagulabilità che scatena un fenomeno di trombosi L’assetto ormonale peculiare nella donna particolarmente in alcune fasi della vita ha impatto sulla probabilità di trombosi Gli ormoni OC e HRT alterano l’emostasi