DIAGNOSI DI DIABETE IN ETA’ PEDIATRICA (Storia di un’ iperglicemia occasionale) Maurizio Vanelli

Vanelli, ESPE, Zurigo, 1986

STORIA NATURALE DEL DIABETE TIPO 1 Patrimonio betacellulare Suscettibilita’ genetica Processo autoimmunitario Diabete clinico Patrimonio betacellulare 100% GADA, IA2A, IAA Cause Scatenanti sconosciute RIDOTTA FPIR b-CELLS IPERGLICEMIE 10% LATENZA ANNI MESI SETTIMANE Prevenzione primaria Screening immo-endocrino Prevenzione secondaria Terapia con insulina

Glicemie dei bambini con diabete a digiuno vs valore max normale del laboratorio Diabetici Laboratorio 1 102 mg/dl 110 mg/dl 2 107 110 3 104 4 109 5 108 6 111 7 103 8 106 9 105 10

Qual è il valore normale della glicemia a digiuno nel bambino? Valore medio 84, max 98; min.72 (Vanelli, Parma, 1987)

Follow-up di 5/115 bambini con iperglicemia a digiuno Paziente Eta’ GM (mg/dl) HbA1c (%) DR FPIR (uU/ml) Ab Follow up 12-32 m 1 M 6,5 110 6,8 3/4 42 ICA ++ DM1 (28 m) 2 M 12,4 107 6,1 3/x 82 -- 3 F 8,2 109 5,8 52 ICA + IGT 4 M 10,3 104 6,7 x/4 74 5 F 9,0 106 5,9 46 Glico- su ria (Vanelli, Parma, 1990)

Iperglicemie occasionali Studio nazionale Parma, 1991-2001 Criteri di arruolamento: età 1-18 anni nessuna familiarità per diabete tipo 1 non obesi nessun trattamento farmacologico glicemia a digiuno > 100 mg/dl confermata Indagini: IVGTT (FPIR), HLA, ICA, GAD, IA2A (Diabetes Care, 2001)

Iperglicemie occasionali Studio nazionale Parma, 1991-2001 10 anni: 748 bambini 9.0±3.0 a. Follow-up 1 mese-7anni (Diabetes Care, 2001)

Iperglicemie occasionali Studio nazionale Parma, 1991-2001 ICA  5UI = 50/498 (10%) GAD + = 23/465 (4,9%) IAA + = 19/408 (4,6%) IA-2A + = 16/410 (3,9%) FPIR < 1° centile (53 mU/mL) = 105/409 (25,6%) (Diabetes Care, 2001)

16 BAMBINI CON IGmO HANNO SVILUIPPATO DIABETE CLINICO

Iperglicemie occasionali Studio nazionale Parma, 1991-2001 SIGNIFICATO PROGNOSTICO DEGLI Ab (Diabetes Care, 2001)

Iperglicemie occasionali Studio nazionale Parma, 1991-2001 SIGNIFICATO PROGNOSTICO DEGLI Ab (Diabetes Care, 2001

Iperglicemie occasionali Studio nazionale Parma, 1991-2001 SIGNIFICATO PROGNOSTICO della FPIR in Ab +

(Maturity Onset of Diabetes of the Young) 250/819 (30,5%) b. senza markers per DIM avevano familiarità per DM2 ad ereditarietà autosomica dominante a alta penetranza LA SORPRESA INATTESA Diagnosi clinica di MODY (Maturity Onset of Diabetes of the Young) 40% mutazione del gene codificante la glucochinasi (Il deficit di glucochinasi causa una risposta dell’ insulina tardiva e quantitativamente inadeguata all’ aumento della glicemia)

CARATTERISTICHE DEL MODY Iperglicemia a digiuno e postprandiale di modesta entità Scarsa tendenza alla progressività dell’iperglicemia Comparsa precoce dell’iperglicemia Assenza di chetoacidosi Modica elevazione della HbA1c Minima incidenza di complicanze Rara necessità di trattamento

Sottotipi di MODY MODY 6 2 NeuroD1 Rara pancreas/ altro giovane adulto   MODY 1 MODY 2 MODY 3 MODY 4 MODY 5 MODY 6 MODY X Locus genetico 20q 7p 12q 13q 17q 2 Sconosciuto Gene HNF – 4a GCK HNF –1 a IPF-1 HNF –1b NeuroD1 Frequenza (% di famiglie MODY) rara (10-65%)* (20-75%)* Rara (10-20%)* Iperglicemia progressiv modesta progressiva modesta / progressiva non definita Organi interessati pancreas /fegato pancreas / rene /altro? pancreas / altro? pancreas / rene/ altro? pancreas/ altro pancreas /eterogeneo? Età minima diagnosi prepuberale prima infanzia neonatale(omozigote) giov. adulta (eterozigote) giovane adulto Terapia dieta/ insulina dieta ipogl.orali /insulina insulina (omoz) dieta (eteroz) - dieta/insulina Complicanze frequenti rare non definite * differente distribuzione nei vari Paesi, in base al reclutamento

MODY2 Famiglia Se. C. Mutazione accertata Iperglicemia. Testata. Non mutante (F. Prisco, NA, pgc) Francesco, nato il 14-05-85 Diagnosi all’età di 10 anni durante esami di routine (Range 110-140mg/dl) Simone, nato il 11-10-93 Diagnosi all’età di 3 anni durante esami di routine (Range 120-160mg/dl) Testata. Non mutante

Iperglicemia occasionale Diabete tipo 1 MODY Iperglicemia occasionale Diabete tipo 2

Diabete tipo 2 Nel bambino Trend ingravescente: USA: Cincinnati study: in 10 anni, incidenza aumentata x 10 (7.2:100.000) (J Pediatr 1996) Arkansas study : in 10 anni, incidenza aumentata x 8,5 (Diabetes Care 1999) Giappone: Tokyo study: dal 7.3 al 13.9:100.000 (1976-1995) (Diabetes Care 2000)

Diabete tipo 2 - Interventi L’ urgenza di intervenire Follow-up di giovani adulti (18-33 anni) con diagnosi di Diabete tipo 2 a < 17 anni: Mortalità 9,0% Dialisi 6,3% Aborti 38,0%

Diabete tipo 2 Esordio silenzioso e insidioso Diabete tipo 1 Iperglicemia Deficit di insulina Insulinemia normale o elevata Perdita di peso rapida e importante Nessuna (±) di peso Chetoacidosi Cheto(acidosi) variabile Polidipsia +++ Polidipsia ± presente Poliuria +++ Poliuria ± presente Polifagia ++ Polifagia ± presente Obesità o sovrappeso ± Obesità o sovrappeso+++ Familiarità sporadica Familiarità +++ No acanthosis nigricans Acanthosis nigricans +++ Copatologie autoimmunitarie Copatologie metaboliche

Diabete tipo 2 Acanthosis Nigricans Sabrin, 12 anni Acanthosis Nigricans Iulio, 16 anni Presente nel 7% dei soggetti in età scolare Alessandro, 18 anni

Diabete tipo 2 La diagnosi Sintomi di diabete + glicemia casuale  200 mg/dl Confermata glicemia a digiuno  126 mg/dl Glicemia  200 mg/dl 2 ore durante OGTT (75 g) (Diabetes Care, 2003)

Diabete tipo 2 QUANDO? COME? Prevenzione primaria: screening dei soggetti a rischio CHI? Bambini e adolescenti con BMI > 90° o EP>100% con almeno 2 fattori di rischio (familiarità, acanthosis, ipertensione, ovaio policistico, etnia) QUANDO? All’ età di 10 a. o all’ esordio della pubertà se < 10 a. Almeno 1 volta all’ anno COME? In ambulatorio: GM (capillare) a digiuno e post-prandiale Impaired fasting glucose (IFG): 110-125 mg/dl Impaired glucose tolerance (IGT): 140-195 mg/dl

Iperglicemia occasionale Diabete tipo 1 MODY Iperglicemia occasionale DIDMOAD Diabete tipo 2

DIDMOAD: Diabetes insipidus (70%) Diabetes mellitus (tardivo) Optic atrophy Deafness(±) DIDMOAD (S. Wolfram): forma monogenica a trasmissione autosomica recessiva Gene mutato: WS1/WS2 dei cromosoma 4p e 4q DIABETE: insulinotrattato non legato a HLA assenza di Ab Complicanze tardive

Iperglicemia occasionale Diabete tipo 1 MODY Iperglicemia occasionale S. di Wolfram Diabete tipo 2 Diabete Mitocondriale

QUANDO LA CENTRALE ENERGETICA MITOCONDRIO QUANDO LA CENTRALE ENERGETICA SI FERMA

SEGNI E SINTOMI PER ORGANO E APPARATO NELLE MALATTIE MITOCONDRIALI

ITER DIAGNOSTICO DELLA IPERGLICEMIA OCCASIONALE Iperglicemia a digiuno (almeno 2 valori >100 mg/dl) ANAMNESI Marker immunologici (ICA, GADA, IA-2A, IAA) POSITIVI Diabete tipo 1 autoimmune NEGATIVI Familiarità diabete (autos. dominante) Atrofia ottica/ Diabete insipido/ Sordità nervosa Familiarità pat. mitocondriale Familiarità diabete obesità, acanthosis, etc. Indagini genetiche MODY Indagini genetiche S. Wolfram Indagini genetiche mitocondrio Diabete tipo 2

… e dire che eravamo partiti da un’ IPERGLICEMIA osservata per caso…