SANGUINAMENTI UTERINI IN MENOPAUSA E CARCINOMA DELL’ENDOMETRIO RUOLO DELLA RADIOTERAPIA I.Bonucci, C Polli, C.Menichelli, L.Masi,F. Casamassima U.O. Radiobiologia Clinica Universita’ di Firenze Casa di cura S.Chiara

Carcinoma endometrio Tumore ginecologico più frequente nei paesi occidentali, 142.000 nuovi casi/anno con una stima di 42.000 morti/anno E’ al IV posto tra i tumori maligni che colpiscono il sesso femminile dopo il carcinoma della mammella, del colon-retto e del polmone Prognosi generalmente favorevole per la diagnosi precoce allo stadio I (75%-80%)

Carcinoma endometrio RISCHIO FATTORE Obesità 3.2-10 Menarca < 11 anni 3.9 Nulliparità 2-5 Menopausa > 53 anni 2.6 Terapia estrogenica in menopausa 2-12 Terapia con Tamoxifene 1.7-7.5 Pregresso carcinoma mammario 1.7-3.7 Diabete 1.8-2.7 Ipertensione 1.2-1.7 Fumo 0.5

Carcinoma endometrio Il trattamento primario per l’adenocarcinoma dell’endometrio è Chirurgico; il ruolo della Radioterapia è prevalentemente adiuvante, in quelle pazienti che presentano fattori di rischio di recidiva loco-regionali. La Radioterapia Radicale Esclusiva è indicata nelle pazienti in fase localmente avanzata, clinicamente e strumentalmente accertata e/o nelle pazienti inoperabili per condizioni patologiche associate . Negli ultimi anni comunque i tassi di operabilità nei centri di riferimento superano abbondantemente il 90-95%

Ormonoterapia adiuvante Carcinoma endometrio Ormonoterapia adiuvante L’analisi cumulativa di 4351 pazienti incluse in 6 studi clinici, ha dimostrato che la terapia progestinica non riduce significativamente il rischio di recidiva (RR=0.81, IC 95%=0.65-1.01) e di morte per tumore (RR= 0.88, IC 95%=0.71-1.1) mentre aumenta il rischio di morte per altra causa (RR=1.33, IC 95%=1.02-1.73) Pertanto la terapia con progestinici non migliora la sopravvivenza globale e quindi non ha alcuna indicazione come trattamento adiuvante

Due scuole di pensiero predominanti Carcinoma endometrio Due scuole di pensiero predominanti Chirurgia limitata all’utero ed agli annessi (IST), seguita da radioterapia sulla base di fattori di rischio riscontrabili dall’esame istologico sul pezzo operatorio (grading, stadio, infiltraz miometrio) Istero-annessiectomia+ linfoadenectomia pelvica e lombo-aortica (sampling, selettivo radicale) seguito da radioterapia solo in un gruppo ristretto di pazienti (linfonodi positivi) 2 studi prospettici randomizzati hanno dimostrato un miglioramento in termini di controllo locale e di sopravvivenza libera di malattia per le pazienti che erano state sottoposte a radioterapia pelvica sia dopo chirurgia limitata sia dopo stadiazione intensiva anatomo-chirurgica

Carcinoma endometrio STUDI di FASE II PORTEC STUDY 715 paz; linf neg IB, G2/3 IC G1/G2 RT 46 Gy sulla pelvi vs no RT GOG 99 STUDY 392 paz; linf pos Qualsiasi grado e profondità miom RT 50.4 Gy sulla pelvi vs no RT Creutzberg, Lancet Apr 2000 Keys, Gyn Oncol 20004

Carcinoma endometrio OUTCOME SURVIVAL (4 y) 86% 92% GOG 99 NO RT RT SURVIVAL (4 y) 86% 92% PELVIC RECURRENCE (5 y) 8.9 % 1.6% SURVIVAL (5 y) 81% 85% PELVIC RECURRENCE 14% 4% GOG 99 PORTEC

Carcinoma endometrio Radioterapia pre-operatoria Al momento non esistono evidenze sull’utilità di un trattamento radiante pre-operatorio Radioterapia post-operatoria La Radioterapia adiuvante è indicata in funzione del rischio di recidive pelviche EBRT e/o di recidiva vaginale BRACHITERAPIA In presenza di entrambi i tipi di rischio le due metodiche vanno associate

Carcinoma endometrio Radioterapia post-operatoria RISCHIO DI RECIDIVA PELVICA e/o VAGINALE Grading elevato Infiltrazione della metà esterna del miometrio Invasione dell’istmo e/o del collo dell’utero Linfonodi pelvici positivi o non noti Margini di sezione chirurgica positivi Indiscusso il ruolo della radioterapia Post-operatoria in presenza di residuo macroscopico di malattia

Radioterapia post-operatoria Carcinoma endometrio Radioterapia post-operatoria In accordo con le linee guida dell’American Brachitherapy Society (ABS) il trattamento adiuvante NON e’ PREVISTO stadi I A G1 OPZIONALE stadi I A G3, I B G2, I C G1 Negli altri stadi l’impiego della Radioterapia adiuvante è FORTEMENTE RACCOMANDATO

Carcinoma endometrio Radioterapia post-operatoria fasci esterni (EBRT) Aree di eventuale estensione locale o regionale (linfonodi) della malattia CTV (Clinical Target Volume) Linfonodi pelvici negativi o positivi non oltre le stazioni iliache esterne il CTV deve includere l’intero volume pelvico che comprende la sede della neoplasia primitiva, 1/3 superiore della vagina, i linfonodi otturatori, iliaci interni, iliaci esterni ed iliaci comuni.

Carcinoma endometrio Radioterapia post-operatoria fasci esterni (EBRT) Aree di eventuale estensione locale o regionale (linfonodi) della malattia CTV (Clinical Target Volume) Se l’infiltrazione si estende al III inferiore della vagina, il CTV deve comprendere i linfonodi inguinali e l’intera vagina Per l’erogazione del sovradosaggio centrale o linfonodale, il CTV deve comprendere la cupola vaginale e/o le sedi di possibile malattia residua linfonodale (sedi bulky, Infiltrazione massiva linfonodale con rottura capsulare)

Carcinoma endometrio Radioterapia post-operatoria fasci esterni (EBRT) Aree di eventuale estensione locale o regionale (linfonodi) della malattia CTV (Clinical Target Volume) In caso di linfonodi pelvici positivi a livello delle stazioni iliache comuni il CTV è rappresentato dall’intero volume pelvico e dalle stazioni linfonodali lombo-aortiche. L’inclusione del volume lombo-aortico aumenta notevolmente la tossicità ed è quindi richiesta attenta valutazione del rapporto costo-beneficio dei singoli casi

Progettazione ed esecuzione del trattamento Carcinoma endometrio Progettazione ed esecuzione del trattamento LINAC TC

Tecniche di trattamento (EBRT) Carcinoma endometrio Tecniche di trattamento (EBRT) BOX CONFORMAZIONALE (ARCOTERAPIA) TECNICHE con MODULAZIONE DI INTENSITA’ (IMAT o IMRT) IPOFRAZIONAMENTO con LOCALIZZAZIONE STEREOTASSICA DEL TARGET (PICCOLI VOLUMI)

Tecniche di trattamento (EBRT) Carcinoma endometrio Tecniche di trattamento (EBRT) TECNICA “BOX” Due campi anteriore e posteriore e due campi laterali CAMPI AP (0°-180°) Limite superiore: profilo inferiore di L4 Limite inferiore: profilo inferiore branca ischio-pubica, nello satdio IIIB deve includere l’ostio vaginale identificato con repere radio-opaco alla Tc di pianificazione Limiti laterali: 1.5-2 cm lateralmente al perimetro della piccola pelvi tranne che nello stadio IIIB dove vengono irradiati anche i linf inguinali bilateralmente LIMITI ANATOMICI CAMPI LL (90°-270°) Limite superiore: profilo inferiore di L4 Limite inferiore: profilo inferiore branca ischio-pubica, nello satdio IIIB deve includere l’ostio vaginale identificato con repere radio-opaco Limite Anteriore: piano passante per il profilo della sinfisi pubica Limite posteriore: piano passante per il margine dorsale di S2-S3 LIMITI ANATOMICI

Confronto DRR - immagini portali prima e dopo correzione Carcinoma endometrio Tecnica BOX (EBRT) Confronto DRR - immagini portali prima e dopo correzione

Carcinoma endometrio Tecniche di trattamento (EBRT) ARCOTERAPIA DINAMICA con micromultileaf dinamico Tecnica altamente conformante impiegata nel trattamento radioterapico delle recidive dopo trattamento Chirurgico e/o come Radioterapia esclusiva negli stadi più avanzati della neoplasia. Questa tecnica permette di trattare neoplasie di volume piu’ limitato e permette inoltre di erogare dosi elevate al target con pieno risparmio degli organi a rischio circostanti

Tecnica IMAT (EBRT): distribuzione delle isodosi Carcinoma endometrio Tecnica IMAT (EBRT): distribuzione delle isodosi sagittale assiale coronale

Carcinoma endometrio Progettazione ed esecuzione del trattamento Cone-Beam TC prima della correzione Cone-Beam TC TC pianificazione Cone-Beam TC dopo la correzione Cone-Beam TC TC pianificazione

Radioterapia post-operatoria fasci esterni (EBRT) Carcinoma endometrio Radioterapia post-operatoria fasci esterni (EBRT) Dose somministrata 46-50 Gy con frazionamento di tipo convenzionale (180-200 cGy x5) in 5-7 settimane

Carcinoma endometrio Brachiterapia Endocavitaria Consiste nell’introduzione di preparati radioattivi (137 Cs, 192 Ir) contenuti in speciali applicatori, all’interno di cavità naturali, patologiche od operatorie. Caratteristiche di questa tecnica è la rapida caduta della dose attorno ai preparati radioattivi e quindi il risparmio dei tessuti sani situati a distanza. La dose è prescritta alla profondità di 0.5 cm dalla superficie della mucosa del fondo vaginale

Carcinoma endometrio TOSSICITA’ ACUTA SINTOMI GASTRO-INTESTINALI : diarrea crampi addominali tenesmo rettale e proctite + raramente rettorragia SINTOMI GENITO-URINARI : disuria cistite candidosi vaginale DANNI CUTANEI : Eritema ed epiteliolisi solco intergluteo secchezza mucose

CORRELATE DIRETTAMENTE ALLA DOSE RICEVUTA Carcinoma endometrio TOSSICITA’ TARDIVA CORRELATE DIRETTAMENTE ALLA DOSE RICEVUTA Dosi di tolleranza massima 75 Gy retto 80 Gy vescica Fistola retto-vaginale o vescico-vaginale 1-2% Proctite e cistite 3-5% (St I-IIa) 10-15% (St IIb-III) Stenosi vaginale (dispareunia 44%) Ematuria severa che richiede chirurgia 1.4% a 10 aa 2.3% a 20 aa Fibrosi ureterale 2.5% a 20 aa

FATTORI PREDISPONENTI LA RADIOTOSSICITA’ Carcinoma endometrio FATTORI PREDISPONENTI LA RADIOTOSSICITA’ Pregressa significativa patologia infiammatoria addominale Patologia infiammatoria cronica vescicale e/o intestinale Pregressa chirurgia addomino-pelvica estesa Pregressa irradiazione pelvica Sclerodermia ed altre malattie attive del collageno Obesità Diabete Vasculopatie

Carcinoma endometrio CONCLUSIONI La radioterapia post-operatoria nello stadio I del carcinoma endometriale riduce l’insorgenza di recidive loco-regionali ma non ha impatto sulla sopravvivenza globale, non e’ indicata in pazienti di eta’ inferiore a 60 anni ed in pazienti con Grado 2 ed invasione miometriale superficiale

Carcinoma endometrio CONCLUSIONI Tecniche piu’ sofisticate come IMRT, IMAT, stereotassi sono sicure ed efficaci con bassa incidenza di tossicita’ acuta anche se e’ necessario un piu’ lungo follow-up per valutare la tossicita’ cronica. Permettono un risparmio dgeli organi a rischio che circondano il target (in particolar modo il piccolo intestino, retto, vescica).

GRAZIE PER L’ATTENZIONE Carcinoma endometrio GRAZIE PER L’ATTENZIONE