Scompenso cardiaco diastolico Medicina Interna: futuro e prospettive Firenze, 18 giugno 2011 Ospedale San Giovanni di Dio Scompenso cardiaco diastolico Giovanni Maria Santoro S.C. Cardiologia Ospedale San Giovanni di Dio Firenze

Caso clinico Donna di 78 anni Storia di ipertensione Ricovero per palpitazione insorta da alcune ore e dispnea progessivamente ingravescente All’ingresso: PA 180/90 fibrillazione atriale tachicardica rantoli polmonari bilaterali

- cuore di dimensioni normali - congestione polmonare - cuore di dimensioni normali Doppler di flusso transmitralico suggestivo di elevata P telelediastolica del VS - incremento spessore parete del ventricolo sinistro - cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali - dilatazione dell’atrio sinistro - frazione di eiezione normale

x 100 = Volume telesistolico Volume telediastolico (massimo) Volume telediastolico Volume telesistolico (minimo) 40 ml 120 ml Volume telediastolico – Volume telesistolico = Volume di eiezione 120 ml – 40 ml 80 ml = Volume di eiezione Volume telediastolico x 100 Frazione di eiezione 80 ml 120 ml 67%

Scompenso cardiaco con FE ridotta Scompenso cardiaco con FE preservata disfunzione sistolica dilatazione VS normale Siamo di fronte ad un quadro di rimodellamento ventricolare, cioè modificazione di forma, dimensione, funzione del cuore in rapporto ad un incremento del carico a cui il cuore è cronicamente sottoposto. Quando il sovraccarico è di volume il rimodellamento è di tipo eccentrico cioè spessore parietale normale e incremento del diametro della cavità. Quando il sovraccarico è di pressione, il rimodellamento è di tipo concentrico cioè spessore parietale marcatamente aumentato e diametro della cavità normale o ridotto in rapporto all’entità dell’ipertrofia. Il ventricolo ipertrofico ha difficoltà in fase di riempimento e per questo motivo si parla di disfunzione diastolica. Scompenso cardiaco con FE preservata disfunzione diastolica ipertrofia 5

“Diastolic Heart Failure: Miles to Go Before We Sleep” “Patients with diastolic heart failure likely represent the largest group of patients with a cardiovascular disorder of substantial public health impact who have not been sistematically studied” Quello che è certo è che, a 40 anni dalla sua identificazione, il quadro clinico dello scompenso cardiaco diastolico è ancora in via di definizione tanto che ancora oggi possiamo condividere ciò che oltre 10 anni fa scrisse LW Stevenson Lynne W. Stevenson Am J Med, 2000

Andamento temporale della prevalenza Studi epidemiologici negli ultimi 25 anni hanno dimostrato che la prevalenza dello SC con EF preservata è in crescita Owan ET et al. NEJM 2006

Prevalenza di scompenso cardiaco USA (CHS) 8.8 4.8 Finland (Helsinki) 7.5 5.1 England (Poole) 6.7 Sweden (Vasteras) 3.1 6.4 4.5 Den. (Copen.) 4.9 2.9 Spain (Asturias) Portugal (EPICA) 1.7 4.2 2.1 1.5 Nether. (Rotter.) 10 Proportion with decreased LV systolic function Proportion with preserved LV systolic function 9 8 7 6 8.2 prevalence % 5 4 3 Attualmente gli studi epidemiologici documentano che la funzione sistolica è preservata in più del 50% dei pazienti 2 1 4.2 age mean 66-103 78 75-86 - 70-84 76 75 > 50 - > 40 60 >25 68 55-95 65

Caratteristiche cliniche Età avanzata > 65 anni Sesso femminile Ipertensione >>> cardiopatia ischemica Comorbilità: diabete mellito, obesità, BPCO, IRC FA spesso presente (talora parossistica e scatenante ICA) Ipertrofia miocardica Altre condizioni cardiache: stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica, malattie infiltrative (amiloidosi, etc.), cardiomiopatia restrittiva (cardiomiopatia eosinofila, etc.) Esordio spesso con EPA Decorso clinico con episodi acuti ricorrenti intervallati da periodi di remissione con sintomi lievi Lo scompenso cardiaco con FE preservata è predominantemente uno scompenso cardiaco acuto I pazienti con sc con FE preservata, rispetto a quelli con scompenso cardi con funzione sistolica depressa, sono più anziani, più frequentemente donne, hanno frequentemente storia di ipertensione e meno di cardiopatia ischemiva

FE preservata vs FE ridotta prognosi migliore prognosi peggiore Ahmed A et al: Am Heart J 2002 Circa la prognosi, i dati sono discordanti (n = 2.258) Varadarajan P et al: J Cardiac Fail, 2003 Smith GL et al: JACC 2003

Meccanismi della disfunzione diastolica ridotta compliance diastolica La riduzione della compliance diastolica dipende fondamentalmente dall’aumento della rigidità della parete miocardica e questo riguarda sia la matrice extracellulare sia i cardiomiociti. Per quanto riguarda i cardiomiociti l’aumento della rigidità è stato messo in rapporto con la proteina del citoscheletro titina. La titina è una proteina gigante elastica espressa in due principali isoforme, una più rigida e l’altra più elastica. Nell’ipertrofia ventricolare, aumenta la percentuale di proteina rigida. L’altro aspetto è il lento rilasciamento ventricolare. Questo dipende dal lento distacco dei ponti actina-miosina e dal lento re-uptake del calcio sarcoplasmatico. lento rilasciamento VS Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J

Perivascular fibrosis Decrease coronary reserve Schwartzkopff B. Circulation 1993 Kozakova M. Hypertension 2003 Nei pazienti con ipertrofia è presente una ridotta degradazione della matrice extracellulare a causa della downregulation delle metalloproteinasi e della upregulation degli inibitori tissutali delle metalloproteinasi In condizioni normali si ha una perfetta omeostasi tra sintesi e degradazione del collageno per il regolare funzionamento delle metalloproteinasi della matrice (che sono enzimi proteolitici che degradano il collageno fibrillare) e dei loro inibitori tissutali. Questa perfetta omeostasi viene a cessare nei pazienti con ipertrofia. L’aumento della rigidità della parete miocardica è strettamente correlato all’aumento del contenuto di collageno. Questo aumento può dipendere o da un aumentata produzione o da una ridotta degradazione.

Curve pressione-volume In conseguenza dell’aumentata resistenza opposta dal ventricolo al suo riempimento, il normale afflusso di sangue avviene al prezzo di un aumento delle pressioni di riempimento ventricolare. Questo è il marker fisiopatologico della disfunzione diastolica. In presenza di un’elevata pressione di riempimento VSx elevata pressione polmonare, sono sufficienti modeste variazioni della volemia per innescare uno stato di congestione polmonare

Diagnosi Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007

sintomi o segni di scompenso cardiaco Diagnosi di SC con FE preservata sintomi o segni di scompenso cardiaco FE preservata > 50% disfunzione diastolica Il gold standard di riferimento per la stima della pressione di riempimento del VS è il cateterismo cardiaco. Per aumento della P di riempimento del VS si intende una P teled > 16 e una pressione capillare polmonare > 12 o, con maggiore affidabilità, > 15. L’affermazione delle tecniche eco ha fatto dello studio doppler del flusso transmitralico lo strumento di scelta per la definizione delle anomalie della funzione diastolica. Doppler flusso transmitralico Doppler tissutale dimensioni atrio sinistro BNP o NT-proBNP gold standard di riferimento cateterismo cardiaco Pressione di riempimento VS P telediastolica VS >16 mmHg P capillare polmonare > 12 mmHg

E S’ A E’ A’ Doppler transmitralico Doppler tissutale

indice accurato di P riempimento VSx Disfunzione diastolica E’ E’ E/E’ indice accurato di P riempimento VSx

Il rapporto E/E’ correla con la PCWP PCWP (mm Hg) Il rapporto E/E’ correla con la PCWP Nagueh SF, et al. J Am Coll Cardiol 1997 E/E’ ratio Un E/E’ <8 indica normali pressioni di riempimento (<15 mmHg) Un E/E’ > 15 indica aumentate pressioni di riempimento Ommen, et al, Circulation 2000

Evidenza di disf. diastolica Reperti clinici EF >50% Evidenza di disf. diastolica Diastolic Heart Failure 2007 ESC Consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction

Stesso trattamento?

Regressione dell’ipertrofia VSx nell’ipertensione essenziale Meta-analisi dei trial randomizzati controllati Ca- antagonist ACE- inhibitors Diuretics b-blockers ARBs -8% -6% -11% -10% -13% -2 -4 LV mass reduction (%) -6 -8 Il trattamento migliore come sempre è la prevenzione. Nel caso dello scompenso cardiaco con FE preservata, ciò significa in primo luogo prevenzione dell’ipertrofia ventricolare, quindi trattamento ottimale del paziente iperteso. Se l’ipertrofia è già sviluppata il trattamento sarà finalizzato a ridurre l’ipertrofia con farmaci in grado di ottenere questo risultato. -10 -12 80 randomized controlled trials 4,113 patients -14 -16 Klingbeil AU et al. Am J Med. 2003;115:41-46.

Riduzione dell’ipertrofia VSx durante trattamento anti-ipertensivo e rischio di insorgenza di scompenso cardiaco ipertrofia ipertrofia Tanto maggiore è la riduzione dell’ipertrofia ventricolare durante trattamento, tanto minore è la probabilità che insorga SC Okin PM. Ann Intern Med. 2007;147:311-319.

Finalità del trattamento - controllare i sintomi - migliorare la prognosi

Trattamento dei sintomi ridurre P riempimento VS diuretici, Ace-i/ARBs controllare la FC beta-blocc, calcioantag, digitale (FA) mantenere contrazione atriale CV per FA, antiaritmici controllare ipertensione art. farmaci anti-ipertensivi dosaggi eccessivi di diuretici possono ridurre il riempimento ventricolare e causare riduzione della gettata e ipotensione il controllo eccessivo della FC può bloccare il più importante meccanismo del cuore ipertrofico per incrementare la gettata

Effetto sulla prognosi FE preservata FE ridotta Trattameento specifico dei meccanismi della malattia con la finalità di migliorare la prognosi: risultati deludenti.Mentre per lo scompenso con FE ridotta abbiamo farmaci che offrono risultati importanti, questo non è stato dimostrato per lo scompenso con funz sistolica preservata. I trial randomizzati finalizzati a trattare specificamente i pazienti con scompenso cardiaco e funzione sistolica preservata non hanno dimostrato un’ effetto sulla mortalità. Si può dire che i trial che hanno studiato aceinibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina e betabloccanti hanno mostrato un effetto contrastante nel gruppo dei pazienti con FE preservata rispetto al gruppo dei pazienti con FE ridotta.

Effetto sulla prognosi FE preservata FE ridotta OPTIMIZE-HF Registry Lo stesso vale per i betabloccanti. Segnalo per curiosità la situazione delle statine, perché opposta: outcome positivo nello SC con FE preservata, effetto neutro nell SC con FE ridotta.

Caso clinico Donna di 78 anni Storia di ipertensione IN FASE ACUTA ridurre P. riempimento VS diuretici, Ace-i, nitrati ev contenere la FC beta-blocc , digitale (FA) mantenere contrazione atriale amiodarone ev, CVE ALLA DIMISSIONE ramipril 10 mg, amlodipina 10 mg, idroclorotiazide 25 mg, amiodarone 200 mg Donna di 78 anni Storia di ipertensione Ricovero per palpitazione insorta da alcune ore e dispnea progessivamente ingravescente All’ingresso: PA 180/90 fibrillazione atriale tachicardica rantoli polmonari bilaterali

Conclusioni Lo SC con FE preservata è un problema crescente di salute pubblica, rappresentando circa il 50% di tutti i pz con SC Nonostante i recenti progressi nella conoscenza della malattia, non esistono trattamenti di provata efficacia per migliorare la prognosi dei pazienti Il miglioramento dell’accuratezza diagnostica potrà consentire il riconoscimento precoce della malattia in modo da poter applicare il trattamento quando la probabilità di arrestare la progressione è maggiore Esistono numerosi nuovi approcci terapeutici finalizzati a contrastare le anomalie della fisiopatologia emodinamica e cellulare

Scompenso cardiaco diastolico Definizione Disfunzione diastolica Scompenso cardiaco diastolico Scompenso cardiaco sistolico Scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata HFpEF Scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta HFrEF Il concetto di disfunzione diastolica del VS nasce alla fine degli anni 70 con la dimostrazione che la disf diastolica costituiva un importante contributo allo scompenso cardiaco nella CM ipertrofica, nella stenosi aortica e nella cardiopatia ipertensiva, cioè tutte le condizioni in cui era presente una ipertrofia miocardica. In questi casi si parlava si scompenso cardiaco diastolico in opposizione allo scompenso cardiaco sistolico, quello cioè con ridotta frazione di eiezione. Poiché si è visto che la disfunzione diastolica era presente anche nello scompenso cardiaco sistolico, il termine scompenso cardiaco diastolico è stato abbandonato e oggi si parla di scompenso cardiaco con FE preservata o normale Introduzione con il concetto di scompenso con frazione di eiezione conservata e distinzione dal vecchio concetto di disfunzione diastolica che è presente anche nello scompenso sistolico.

Scompenso con frazione di eiezione ridotta 2009 Focused Update to ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in Adults Scompenso con frazione di eiezione ridotta Solo 3 pagine (su 90 pagine totali) sono dedicate allo scompenso con FE preservata 2008 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chronic and Acute Heart Failure Scompenso con frazione di eiezione conservata Solo 1 pagina e mezza (su 55 pagine totali) è dedicata allo scompenso con FE preservata In effetti l’interessa della ricerca si è concentrato prevalentemente sullo scompenso sistolico e lo scompenso con funzione sistolica preservata rimane ancora oggi il fratellino minore del molto più ingombrante scompenso con FE ridotta Circa la metà (range 40-70%) dei pazienti con scompenso cardiaco ha HFpEF. La prevalenza nella popolazione ospedaliera è più bassa (24-55%) La mortalità è circa la metà dei pazienti con HFrEF (tra 5 e 8% per anno). Il tasso di ospedalizzazione ed i costi sanitari per paziente sono simili. La prevalenza di HFpEF relativamente a HFrEF cresce all’ allarmante velocità dell’1% per anno, con la conseguenza che HFpEF diventerà la forma più frequente del prossimo decennio

disfunzione diastolica Fisiopatologia disfunzione diastolica alterato riempimento ventricolare alterato rilasciamento del VS ridotta compliance diastolica del VS La FE è un indice di performance globale di pompa L’alterata funzione delle fibre longitudinali può essere il singolo o più importante segno di disfunzione cardiaca nel HFpEF Una FE preservata indica soltanto che le fibre radiali (o cinconferenziali) del VS hanno compensato la disfunzione delle fibre longitudinali Pertanto una FE preservata non significa necessariamente che la funzione sistolica della pompa muscolare è normale Altri meccanismi Disfunzione sistolica a riposo aggravata dall’esercizio Alterato accoppiamento ventricolo-vascolare Anormale vasodilatazione flusso-mediata indotta dall’esercizio Incompetenza cronotropa Ipertensione arteriosa polmonare I meccanismi responsabili non sono solo la disfunzione diastolica intesa propriamente come rigidità e ridotta distensibilità della parete ventricolare ma anche altri che in minor misura contribuiscono Studi recenti utilizzando il Tissue Doppler imaging, la RMN e spleckle tracking hanno fornito esiti a prima vista sorprendenti, dimostrando che in realta esiste sempre anche una disfunzione sistolica. D’altra parte sappiamo tutti che la FE è…insensibile alle alterazioni sottili della funzione muscolare ventricolare.

Nuovi Approcci terapeutici AGENTI CHE AUMENTANO LA PRODUZIONE DI CGMP BNP e NO aumentano la produzione di cGMP cGMP fosforila e attiva la proteina chinasi cGMP dipendente (PKG) PKG agisce favorevolmente su numerosi fattori di trascrizione convolti nell’ipertrofia, rigidità e compliance. Riduzione del catabolismo cGMP signaling cascade. cGMP is produced by particulate (pGC) and soluble (sGC) guanylyl cyclases, upon natriuretic peptide and nitric oxide activation, respectively. cGMP can then activate cGMP-dependent protein kinase (PKG) and either activate (green arrow) or inhibit (red arrow bar) various phophodiesterase isoforms. PKG-I phosphorylates several protein targets, including phospholamban (PLB), vasodilatory-stimulated phosphoprotein (VASP), regulator of G protein signaling 2 (RGS2), and the L-type calcium channel. PDE2 and PDE3 catabolize both cAMP and cGMP, whereas PDE5 specifically catabolizes cGMP. Upon cGMP binding to its regulatory GAF domain, PDE2 undergoes a conformational change and increases its enzymatic activity for cAMP. PDE5 similarly increases its catalytic activity for cGMP by an order of magnitude upon cGMP binding to its regulatory GAF domain. Inibitori delle fosfodiesterasi tipo 5 (PDE5I) RELAX trial (Sildenafil vs Placebo) in corso Riduzione della disaccoppiamento della ossido nitrico sintasi (NOS) Tetraidrobiopterina (BH4) Studi pre-clinici  positivi Tsai EJ, 2009, Pharmacol Ther.

Nuovi Approcci terapeutici ALTRI Inibitori dell’aldosterone Aldosterone ha un importante ruolo nella patogenesi della disfunzione diastolica Primi risultati sulla capacità di esercizio e il rapporto E/E’ con Spironolattone Inibitori della rho-kinasi Fasudil e Y-27632 hanno dato buoni risultati in animali NB: anche le statine sono inibitori rho-kinasi Farmaci Cronotropi negativi Per anni ritenuti utili ma ci sono dubbi: Ridurre la frequenza in normofrequenti agisce solo sulla diastasi L’incompetenza cronotropa è associata a riduzione della tolleranza allo sforzo Ivabradina  trial in programmazione Beta-bloccanti  SENIOR trial ha suggerito benefici ma non disegnato allo scopo Ranolazina  suggerita, anche perché riduce il calcio intracellulare cGMP signaling cascade. cGMP is produced by particulate (pGC) and soluble (sGC) guanylyl cyclases, upon natriuretic peptide and nitric oxide activation, respectively. cGMP can then activate cGMP-dependent protein kinase (PKG) and either activate (green arrow) or inhibit (red arrow bar) various phophodiesterase isoforms. PKG-I phosphorylates several protein targets, including phospholamban (PLB), vasodilatory-stimulated phosphoprotein (VASP), regulator of G protein signaling 2 (RGS2), and the L-type calcium channel. PDE2 and PDE3 catabolize both cAMP and cGMP, whereas PDE5 specifically catabolizes cGMP. Upon cGMP binding to its regulatory GAF domain, PDE2 undergoes a conformational change and increases its enzymatic activity for cAMP. PDE5 similarly increases its catalytic activity for cGMP by an order of magnitude upon cGMP binding to its regulatory GAF domain. Tsai EJ, 2009, Pharmacol Ther.

Nuovi Approcci terapeutici ALTRI Pacing atriale adattativo La riserva cronotropa è l’unico meccanismo per aumentare la gittata RESET trial  terminato per basso arruolamento Modificazione della matrice extracellulare Alagebrium Chloride e ALT-711 rompono i ponti di glucosio nel collagene Anticorpi anti TGF-β riducono la produzione di collageno Nuove tecniche come la RM offrono possibilità di valutare l’entità della fibrosi e quindi potenziali misure di outcome per questi farmaci Energia cellulare La disfunzione sistolica e diastolica è legata anche a anomalie nella disponibilità e utilizzo di energia cellulare (ATP) Nuove terapie volte a migliorare l’utilizzo dell’energia sono in corso di valutazione

Fattori responsabili per l’incremento della pressione diastolica VS Fibrosis Concentric hypertrophy  Stiff titina Passive chamber stiffness Diastolic pressure Asynchrony Ischemia Abnormal Ca++ flux Cellular disarray Relaxation

Curve pressione-volume Low stroke volume Reduced cardiac output despite a normal ejection fraction Elevata pressione telediastolica del VS Elevata pressione polmonare

DISFUNZIONE SISTOLICA Funzione sistolica radiale e longitudinale Nello HFPEF la FE è conservata ma studi TDI dimostrano alterazioni della End-systolic elastance (Ees) Misura gold standard della contrattilità sulla curva pressione-volume Elevata nei pazienti con HFPEF, in cotnrasto con i dati TDI Probabilmente legato a “rigidità sistolica” La FE non è una misura diretta della contrattilità ma più dell’accoppiamento ventricolo-arterioso. Numerosi studi dimostrano che anche i presenza di una FE conservata nei pazienti con HFPEF esistono alterazioni nella funzione longitudinale e radiale misurate con il TDI il cui significato sulla funzione globale però non è chiaro. Dall’altra parte la End-systolic elastance che è un gold standard della misurazione di contrattilità appare aumentata in HFPEF. Questo dato contrasta con gli altri ma è spiegabile con il fatto che la EES risente anche del rimodellamento concentrico e della rigidità. Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J

Accoppiamento ventricolo-vascolare Disfunzione vascolare Elevata elasticità arteriosa (Arterial elastance – Ea) che Ees sono elevate in tandem causando un sistema ad alto guadagno dove ogni cambiamento del precarico e del postarico determinano notevole variabilità dei valori pressori. Disfunzione endoteliale proporzionale con l’intensità dei sintomi (razionale per l’uso di NO in terapia) Ipertensione polmonare Il problema nel HFPEF non è solo al livello del cuore ma riguarda alterazioni di tutto il sistema vascolare. La rigidità infatti aumenta anche a carico delle arterie. La ridotta distensibilità delle strutture ventricolare e arteriosa (elevata Ees ed Ea) produce un sistema ad alto guadagno dove ogni minima variazione di pre o post carico amplifica le variazioni di pressione causando un drammarico incremento delle pressioni di riempimento durante lo sforzo e contribuendo all’intolleranza all’esercizio. Inoltre nei pazienti con HFPEF la vasodilatazione indotta dall’esercizio è ridotta e tale disfunzione è direttamente correlata alla gravità dei sintomi; implicato in questo c’è la disfunzione endoteliale. Lo stesso problema si riflette sul circolo polmonare dove spesso è presente ipertensione polmonare determinata sia dall’aumento delle resistenze del circolo polmonare, sia dalle elevate pressioni del cuore sinistro. Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J

Incompetenza cronotropa Ridotta riserva cardiovascolare Durnate l’esercizio la gittatata cardiaca aumenta mediante aumento del ritorno venoso, contrattilità, frequenza cardiaca e vasodilatazione periferica. Nei pazienti con HFPEF i sintomi sono tipicamente da sforzo e la ridotta riserva funzionale è legata ad una anomalia in ciascuna di queste componenti. Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J

VALUTAZIONE INVASIVA DELLA DISFUNZIONE DIASTOLICA DIAGNOSI VALUTAZIONE INVASIVA DELLA DISFUNZIONE DIASTOLICA Costante di tempo di rilasciamento del ventricolo sinistro (τ) > 48 ms Pressione telediastolica del ventricolo sinistro > 16 mmHg Pressione di incuneamento capillare media > 12 mmHg Indice di rigidità diastolica del ventricolo sinistro > 0.27 Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007

FLUSSO DOPPLER TRANS MITRALICO DIAGNOSI FLUSSO DOPPLER TRANS MITRALICO Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007

FLUSSO DOPPLER TRANS MITRALICO DIAGNOSI FLUSSO DOPPLER TRANS MITRALICO Numerosi studi hanno dimostrato un outcome variabile degli indici in termini di predittività dell’HFPEF La presenza della pseudonormalizzazione (non esistente con il TDI) è una forte limitazione Combinare il Doppler transmitralico con il flusso nelle vene polmonari ha un buon valore predittivo Tuttavia l’utilizzo del flusso transmitralico non è più raccomandato in prima battuta ma: solo quando le misurazioni eseguite con il TDI sono elevate ma non diagnostiche in presenza di elevati livelli di peptide natriuretico Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007

TISSUE DOPPLER IMAGING (TDI) DIAGNOSI TISSUE DOPPLER IMAGING (TDI) E/E’si correla direttament con le pressioni di riempimento polmonare Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007

HFPEF Algoritmo diagnostico Heart Failure and Ecocardiography Associations of ESC Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007

Ruolo della RMN

Ruolo del test da sforzo Molti pazienti con HFPEF in stadio precoce presentano sintomi di intolleranza allo sforzo in assenza di un sovraccarico volemico. In pazienti che non hanno i criteri tipici per HFPEF ma nei quali c’è un ragionevole sospetto clinico, la valutazione invasiva deve essere presa in considerazione con sforzo se le misure di base sono negative. Ruolo dell’eco da sforzo. Le pressioni polmonari si associano in modo molto preciso con l’aumento delle pressioni di riempimento delle sezioni sinistre per cui possono essere usati come valido indice durante lo sforzo. Il rapporto E/E’ ancora da validare

TERAPIA CONVENZIONALE PEP-CHF (Perindopril vs Placebo) ACE-inibitori PEP-CHF (Perindopril vs Placebo)

TERAPIA CONVENZIONALE CHARM-preserved (Candesartan vs Placebo) ARBs CHARM-preserved (Candesartan vs Placebo)

TERAPIA CONVENZIONALE OPTIMIZE-HF (Betabloccanti vs Placebo)

TERAPIA CONVENZIONALE Fukuta et al. (Statine vs Placebo)

- cuore di dimensioni normali - congestione polmonare - cuore di dimensioni normali Doppler di flusso transmitralico suggestivo di elevata P telelediastolica del VS - incremento spessore parete del ventricolo sinistro - cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali - dilatazione dell’atrio sinistro - frazione di eiezione normale - Doppler del flusso transmitralico

Doppler Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007 La classica suddivisione della disfunzione diastolica in 4 gradi consnete di tracciarne lo sviluppo a partire dal quadro di alterato rilasciamento alla pseudonormalizzazione per fineire con il profilo restrittvo reversibile e irreversibile. Per differenziare un flusso transmitr normale da uno pseudonormale notevole utilityà hanno il doppler del flusso venoso polmonare e il doppler tissutale (stima della velocità tissutale). Un prolungamento del tempo di rilasc isov > 100 msec, un inversione del rapporto E/A e un prolungamento del tempo di dece > 220 msec sono espressione di alterazione del rilasciamento. Aumento della velocità dell’onda E mitralica, incremento del rapporto E/A ma soprattuto un tempo di decel dell’onda E < 150 msec identuificano conb notevole accuratezza i pazienti con pressioni di riempimento elevate. Il doppler tissutale ha permesso di incrementare l’affidabilità abbinando la stima della velocità di flusso transmitr con le velocità tissutali in fase protodiastolica; dal velore della velocità tissutale Em e dal rapporto E/Em è stato possibile ricavare informazioni sia sulle alterazioni del rilasciamento che sull’aumento delle pressioni di riempimento. Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007 54

alterato rilasciamento Dopo terapia pattern restrittivo alterato rilasciamento

- cuore di dimensioni normali diastole sistole - congestione polmonare - cuore di dimensioni normali Doppler di flusso transmitralico suggestivo di elevata P telelediastolica del VS - incremento spessore parete del ventricolo sinistro - cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali - dilatazione dell’atrio sinistro - frazione di eiezione normale

Diversità fenotipica dello scompenso cardiaco Tipo di carico emodinamico età sesso funzione del circolo coronarico malattie metaboliche (diabete, obesità) funzione endoteliale genetica individuale Le due sindromi sono due stadi della stessa patologia o due sindromi con cause e caratteristiche diverse? La distinta morfologia delle camere cardiache e il differente remodeling miocellulare osservato nei due quadri, insieme con la diversa risposta alla terapia, suggeriscono che si tratta di due diverse malattie. tipo di carico emodinamico, funzione del circolo coronarico, età, sesso, malattie metaboliche (diabete, obesità), funzione endoteliale cardiaca, genetica individuale L’evoluzione verso il rimodellamento concentrico (ipertrofia) o eccentrico (dilatazione) è condizionata dal tipo di carico emodinamico ma l’espressione fenotipica è influenzata dalle caratteristiche del paziente (disease modifiers). L’insieme di questi fattori determina la specificità individuale dello scompenso cardiaco, che copre un ampio spettro di fenotipi

BNP sierico Bursl F et al JAMA 2006 Gli ormoni natriuretici sono molto accurati nell’individuare una condizione di scompenso cardiaco ma non sono in grado di differenziare uno scompenso sistolico da uno diastolico Bursl F et al JAMA 2006

Indice sensibile della funzione diastolica Dimensioni dell’atrio sinistro Indice sensibile della funzione diastolica < 28 ml/m2: normale > 40ml/m2: severa disfunzione diastolica VS

J Am Coll Cardiol 2011;57:1676-86

Circulation 2005;112:357-63

Effetto del trattamento sulla mortalità in 18 RCT 11243 pazienti Recentemente è stata pubblicata una meta-analisi sugli effetti del trattamento nei pazienti con scompenso cardiaco con FE conservata. Da questa metaanalisi riferita a 18 trials RCT nopn risulta alcun effetto del trattamento farmacologico sulla mortalità. J Am Coll Cardiol 2011;57:1676-86