La chirurgia del residuo in risposta ad imatinib: le ragioni di uno studio clinico Alessandro Gronchi alessandro.gronchi@istitutotumori.mi.it

Nella malattia metastatica Imatinib 400 mg/die è lo standard della cura anche quando la malattia metastatica è limitata

Non si considera mai la chirurgia come terapia di prima linea…

Ma cosa dire quando la la terapia ha cominciato a fare effetto…

Ci sono pazienti e medici convinti…

1.La quantità di tumore correla con le probabilità di mantenere la malattia sotto controllo

Scopo della chirurgia Ridurre la quantità di tumore Prevenire/ridurre la resistenza al farmaco Prolungare il tempo alla recidiva Aumentare la quantità di pazienti con malattia sotto controllo a lungo termine

2. Nessun tumore solido può guarire nella fase metastatica senza che se ne sia ottenuta una remissione completa (sparizione di tutta la malattia visibile)

…e scettici

1. La chirurgia nell’era prima di Imatinib non aveva guarito nessuno Gold et al. (2007), Ann Surg Oncol 119 pts with advanced GIST Diagnosed prior to use of IM Dematteo et al. (2001), Ann Surg 34 pts with GIST metastatic to the liver Diagnosed prior to use of IM Overall Survival 2-yr 41% Median 19 mo

2. La chirurgia primaria non migliora il controllo dei GIST metastatici che ricevono IM 54 pts R2/No chirurgia prima di IM Resezione chirurgica completa prima di IM 99 pts Bui B et al. Do patients with initially resected metastatic GIST benefit from 'adjuvant' imatinib (IM) treatment? Results of the prospective BFR14 French Sarcoma Group randomized phase III trial. ASCO Annual Meeting 2006. Abstract 9501

3.La risposta alla terapia medica è il principale predittore dei risultati della chirurgia

4. L’interruzione di Imatinib anche dopo chirurgia completa è altamente sconsigliabile

…c’è una reale equivalenza teorica…

Non è sempre detto che fare qualcosa sia meglio di non fare nulla…

…credere che funzioni non è sufficiente…

In God we trust….

… all the rest bring data… !!!

Imatinib + chirurgia entro 1 aa dall’inizio di Imatinib Disegno dello studio Imatinib GIST metastatici in risposta a Imatinib PFS & OS Patients were randomized into 2 groups, receiving either imatinib mesylate 400 mg/d or 800 mg/d. Crossover from the 400-mg to the 800-mg treatment arm was possible if disease progression occurred. Imatinib + chirurgia entro 1 aa dall’inizio di Imatinib Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272. Benjamin RS, Rankin C, Fletcher C, et al. Phase III dose-randomized study of imatinib mesylate (STI571) for GIST: Intergroup S0033 early results. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. Rankin C, von Mehren M, Blanke C, et al. Dose effect of imatinib (IM) in patients (pts) with metastatic GIST – phase III Saroma Group Study S0033. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Early efficacy comparison of two doses of imatinib for the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): interim results of a randomized phase III trial from the EORTC- STBSG, ISG and AGITG. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.

SurG st

2 braccia : Imatinib vs Imatinib + chirurgia Randomizzazione 1:1 2 braccia : Imatinib vs Imatinib + chirurgia 350 Pazienti 59 centri (Europa e Australia) 22

Obiettivo: verificare se la chirurgia è in grado di migliorare la durata del controllo della malattia da parte della terapia medica

Entro 5 mesi dall’inizio di IM Imatinib GIST metastatico resecabile in terapia con IM da 4-6 mesi PFS & OS Imatinib + chirurgia Entro 5 mesi dall’inizio di IM Patients were randomized into 2 groups, receiving either imatinib mesylate 400 mg/d or 800 mg/d. Crossover from the 400-mg to the 800-mg treatment arm was possible if disease progression occurred. Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272. Benjamin RS, Rankin C, Fletcher C, et al. Phase III dose-randomized study of imatinib mesylate (STI571) for GIST: Intergroup S0033 early results. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. Rankin C, von Mehren M, Blanke C, et al. Dose effect of imatinib (IM) in patients (pts) with metastatic GIST – phase III Saroma Group Study S0033. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Early efficacy comparison of two doses of imatinib for the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): interim results of a randomized phase III trial from the EORTC- STBSG, ISG and AGITG. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.

210 pts Principal Investigator: Dr. Shi (Shanghai, contact Dr. Zhou Ye) 25 centri in Cina Obiettivo: migliorare la durata del controllo della malattia da parte di Imatinib 10 patients reclutati ad oggi

PFS, TCST, OS from start of Imatinib Resectable Metastatic GIST: SD/PR on ≥ 6 mo Imatinib PFS OS 1o Endpoints 2o Endpoints Registration/Randomization TCST Arm 1: Surgery + Imatinib Arm 2: Imatinib Follow until Progression: Locoregional Therapy? Surgery or RFA Version #3 This is the trial schema which CTEP and representatives of the GISC felt may be feasible and would reconsider. Eligible patients must demonstrate ongoing response to imatinib therapy, as evidenced by either ongoing partial response or stable disease, for a minimum of 6 mo. Pts in the experimental arm, Arm 1, will undergo surgery shortly after randomization, within 2 mo, and then resume imatinib. Pts in the control arm, Arm 2, will remain on imatinib. The new primary endpoint, time to change in systemic therapy, will be measured from date of randomization to the date a patient requires a change in the systemic therapy being employed, specifically dose escalation of imatinib, change to sunitinib, or change to protocol therapy. By this definition, pts in either arm may undergo additional local therapies, such as surgery or RFA, without reaching the primary endpoint. However, these patients will be considered to have progressed (secondary endpoint). In the initial design, PFS, was the primary endpoint. It will still be a secondary endpoint. Progression will be defined by very specific imaging size and tumor density criteria and will be measured from both time of randomization and date of start of imatinib. OS will be measured from the same time points until date of death. Follow until Progression: Systemic Therapy Imatinib dose escalation, sunitinib, or protocol therapy Follow until Death PFS, TCST, OS from start of Imatinib

12 centri attivi 6 pts inclusi

Milano – INT Milano – Humanitas Milano – IEO Aviano – CRO Torino – Gradenigo Torino – Candiolo Padova – Clinica Universitaria Treviso – Ospedale Forlì - ISR Bergamo – Ospedali Riuniti Genova – San Martino Bologna – Sant’Orsola Roma - IFO Napoli – Pascale Palermo – Policlinico

Dal punto di vista del pz Chirurgia precoce GIST metastatico in risposta ad IM PFS & OS Chirurgia alla eventuale progressione Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272. Benjamin RS, Rankin C, Fletcher C, et al. Phase III dose-randomized study of imatinib mesylate (STI571) for GIST: Intergroup S0033 early results. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. Rankin C, von Mehren M, Blanke C, et al. Dose effect of imatinib (IM) in patients (pts) with metastatic GIST – phase III Saroma Group Study S0033. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Early efficacy comparison of two doses of imatinib for the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): interim results of a randomized phase III trial from the EORTC- STBSG, ISG and AGITG. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.

In realtà questa è una decisione che potrebbe tranquillamente essere presa senza bisogno di uno studio.

La chirurgia peraltro può essere fatta ovunque La chirurgia peraltro può essere fatta ovunque... E’ “registrata” in qualsiasi ospedale

Perché partecipare allo studio quindi ?

…la chirurgia qualche volta può avere sequele difficili da predire… Può certamente essere perché si è sbagliato chirurgo… Ma può anche certamente essere perché l’indicazione era sbagliata

Destino (fato/provvidenza), piuttosto che l’uomo L’alleanza (contributo ai pazienti di oggi e di domani)

In sintesi C’è uno studio importante (sostenuto da un imegno globale), che aiuterà a definire il trattamento migliore dei pazienti con GIST metastatico Il reclutamento (difficile) è appena cominciato I centri italiani che partecipano sono disponibili a parlarne. Sarebbe molto importante poter arrivare ad una conclusione

… alessandro.gronchi@istitutotumori.mi.it