PER L’ANALGESIA INTRATECALE Facoltà di MEDICINA E CHIRURGIA Cattedra di Anestesia e Rianimazione FARMACI COADIUVANTI PER L’ANALGESIA INTRATECALE GARAVAGLIA MARCO M.

IL DOLORE Meccanismo della trasduzione Meccanismo della trasmissione  nocicettori periferici Meccanismo della trasmissione  vie di trasmissione specifiche + centri preposti all’elaborazione degli input algici a partenza periferica Meccanismo della modulazione  vie discendenti responsabili di meccanismi endogeni di modulazione e controllo dell’informazione dolorosa a vari livelli Meccanismi neurochimici (ex. PG, serotonina, sostanza P, …)

TRATTAMENTO DEL DOLORE Stimolazione elettrica transcutanea DOLORE ACUTO (ex. postoperatorio) DOLORE CRONICO (ex. neoplastico) Anestesia regionale FANS Oppioidi Stimolazione elettrica transcutanea Schema OMS - 1997  Terapia farmacologica 1) FANS 2) Oppioidi deboli 3) Oppioidi forti  Adiuvanti  Tecniche di neurolesione  Tecniche di neuromodulazione VIA INTRATECALE EPIDURALE SUBARACNOIDEA

INTRATECALE VS. SISTEMICA  Dosi più basse (fino a 1/300 per la via subaracnoidea)  Minore rischio di effetti collaterali sistemici  Posologia precisa  Facili e rapidi aggiustamenti della dose  Potente analgesia (senza interferire con le funzioni motorie)  Maggiore pain-relief  Applicazione continua e diretta nella regione del midollo spinale (soprattutto per dolore cronico)

ANALGESIA BILANCIATA : oppioidi + adiuvanti (OMS) Livello analgesico adeguato mantenibile nel tempo, minimizzando gli effetti collaterali legati ai farmaci impiegati OBIETTIVO QUANDO Impossibilità di utilizzare gli oppioidi  effetti collaterali importanti  rischio di tolleranza

CARATTERISTICHE FARMACI COADIUVANTI Intervenire sugli effetti collaterali degli oppioidi e sui sintomi associati al dolore Proprietà Incrementare l’analgesia  ANALGESICI COADIUVANTI 1. Efficacia analgesica  in vari modelli di dolore Requisiti analgesici coadiuvanti i.t. 2. Sicurezza  valutazione per neurotossicità 3. Effetti collaterali tollerabili 4. Via loco-regionale migliore vs. sistemica 5. Altre proprietà d’uso vantaggiose per l’analgesia

(Parasimpaticomimetico) (2-agonista centrale) COADIUVANTI I.T. DI IMPIEGO CORRENTE NSAIDS STUDI: 1. Animale 2. Uomo NEOSTIGMINA (Parasimpaticomimetico) CLONIDINA (2-agonista centrale) ADENOSINA (1- agonista) KETAMINA (Anestetico) NUOVE MOLECOLE CALCITONINA MIDAZOLAM DROPERIDOLO

CALCITONINA QUALE RUOLO NELL’ANALGESIA I.T. ? CHIMICA Ormone polipeptidico di 32 aminoacidi Inibizione riassorbimento osseo  su osteoclasti Ipocalcemizzante  su osso, rene, intestino PROPRIETA’ PRINCIPALI USO CLINICO (patologie con elevato turn-over osseo) Pazienti ipercalcemici con carcinoma Osteoporosi post-menopausale Iperparatiroidismo primario Malattia ossea di Paget QUALE RUOLO NELL’ANALGESIA I.T. ?

CALCITONINA E ANALGESIA I.T. DA STUDI SU ANIMALI IPOTESI SUL MECCANISMO D’AZIONE * I recettori oppioidi e il sistema serotoninergico NON sono coinvolti * Coinvolgimento del sistema catecolaminergico * Alterazione del flusso di calcio attraverso i neuroni * Interferenza con il sistema PG * Aumento della reattività di sostanze - endorfino-simili * Legame con recettori ad alta specificità per il CGRP NEUROTOSSICITA’ NON sono state riscontrate lesioni istologiche di alcun tipo

CALCITONINA E ANALGESIA I.T. DA STUDI NELL’UOMO CGRP 100 UI in infusione epidurale in pazienti neoplastici con metastasi ossee, quando: * terapia con oppioidi inefficace * necessità di ridurre gli oppioidi per aumento degli effetti collaterali DOLORE CRONICO DA STUDI NELL’UOMO NON vi sono ancora dati significativi DOLORE ACUTO * E’ ampiamente distribuito nel SNC e nel midollo spinale * Interagisce con numerose sostanze (ex. sostanza P) * E’ coinvolto in un ampio numero di processi neuro-metabolici ( neuromodulatore) Possibile ruolo nel controllo del dolore CGRP (calcitonin gene-peptide related)

DROPERIDOLO QUALE RUOLO NELL’ANALGESIA I.T.? CHIMICA Neurolettico della famiglia dei butirrofenoni Antagonista recettore dopaminico Antagonista della 5-idrossitriptamina PROPRIETA’ PRINCIPALI Agonista  1 + debole agonista  2 Psicosi USO CLINICO Sedazione perioperatoria Neuroleptoanestesia Antiemetico (nausea e vomito postoperatori) QUALE RUOLO NELL’ANALGESIA I.T.?

DROPERIDOLO E ANALGESIA I.T. DA STUDI SU ANIMALI DA STUDI NELL’UOMO * Proprietà -agonista * Coinvolgimento sistema dopaminergico cerebrale IPOTESI SUL MECCANISMO D’AZIONE DA STUDI SU ANIMALI NEUROTOSSICITA’ NON si riscontrano lesioni istologiche 2.5 mg per via subarac. e 1.25-5 mg per via epid. potenziano gli effetti degli oppioidi e riducono la tolleranza indotta dagli stessi DOLORE CRONICO Dati contrastanti anche se 2.5 mg per via epid. sembrano potenziare l’analgesia DOLORE ACUTO * Nel postoperatorio 2.5 mg per via epid.riducono nausea-vomito- prurito causati da oppioidi * Riduzione vomito da CMT ALTRI EFFETTI UTILI DA STUDI NELL’UOMO

MIDAZOLAM QUALE RUOLO NELL’ANALGESIA I.T.? CHIMICA Benzodiazepina idrosolubile a bassi valori di pH, che diventa lipofila a pH fisiologico  passa barriera emato-encefalica Potenzia l’attività del GABA legandosi a siti specifici adiacenti al recettore GABAA PROPRIETA’ PRINCIPALI Amnesico - sedativo - ipnotico USO CLINICO Premedicazione-induzione- mantenimento anestesia generale QUALE RUOLO NELL’ANALGESIA I.T.?

MIDAZOLAM E ANALGESIA I.T. DA STUDI SU ANIMALI DA STUDI NELL’UOMO IPOTESI SUL MECCANISMO D’AZIONE 1. Interferenza con neurotrasmissione delle informazioni dolorifiche afferenti 2. Azione anestetica locale sui nervi afferenti al midollo spinale DA STUDI SU ANIMALI * Riscontro lesioni istologiche della barriera emato-encefalica e del midollo spinale * NON dati definitivi per possibili lesioni catetere-indotte NEUROTOSSICITA’ Aggiunge effetti analgesici centrali, sedativi e amnesici all’analgesia spinale sia nel dolore cronico che postoperatorio DA STUDI NELL’UOMO DOSI EPIDURALI: * 0.05 mg/Kg a bolo; * 10-20 mg in infusione continua per 12 ore

CONCLUSIONI Migliorare la QUALITA’ DELLA VITA nel paziente con dolore L’ANALGESIA BILANCIATA rappresenta un giusto approccio al trattamento del dolore Far precedere una sostanziosa sperimentazione animale all’impiego di nuovi farmaci coadiuvanti per via i.t. nell’uomo Necessità di trial clinici randomizzati, controllati La scelta del trattamento coadiuvante deve avvenire sulla base della Evidence Based Medicine Calcitonina, droperidolo e midazolam sono farmaci diversi tra loro ma accomunati da un possibile impiego come coadiuvanti Migliorare la QUALITA’ DELLA VITA nel paziente con dolore