L’ereditarietà dei caratteri GENETICA L’ereditarietà dei caratteri

Tanti “perché” Perché organismi di una specie producono esseri della stessa specie? Perché i fratelli, pur nati dagli stessi genitori , sono diversi tra loro?

Dove sono localizzati i caratteri ereditari? Con quale modalità si trasmettono? Cos’è il codice genetico? Le malattie genetiche L’ingegneria genetica

Dove sono i caratteri ereditari I caratteri di un individuo sono determinati da istruzioni poste all’interno di ogni cellula (nucleo), sui cromosomi, e precisamente su un loro componente, il DNA

Dinosauri, ambra e DNA In Jurassic Park il DNA di un dinosauro, vissuto 60 milioni di anni fa, veniva innestato in embrioni, da cui nascevano piccoli di dinosauro

I cromosomi Cromosomi umani (maschio) Walther Flemming (1843-1905) 46: uomo, cervo abbaiante 48: gorilla, formica dei boschi 38: gatto I cromosomi sono raggruppabili a due a due, detti omologhi (23 coppie nell’uomo)

I cromatidi I cromosomi appaiono spesso costituiti da due cromatidi uniti in corrrispondenza del centromero. I cromatidi sono assolutamente identici fra loro rappresentano ciascuno una doppia elica di DNA

GENI Nel cromosoma si riconoscono tante porzioni, i geni. L’insieme dei geni di un individuo è detto genotipo

Cromosomi omologhi I geni, situati allo stesso livello su cromosomi omologhi, agiscono sullo stesso carattere

Caratteri dominanti e recessivi Alcuni caratteri dell’uomo carattere allele dominante allele recessivo Capelli (colore) neri biondi Capelli (forma) ricci lisci Occhi (colore) scuro azzurro Orecchio (lobo) staccato attaccato Mano (uso) destra sinistra Gruppo sanguigno A, B

Omozigoti ed eterozigoti Individui che presentano per un certo carattere gli stessi alleli sono detto omozigoti (puri), altrimenti eterozigoti (ibridi) L’insieme delle caratteristiche visibili viene definito fenotipo Es.: individui che hanno, per il carattere gruppo sanguigno, genotipo A0 (A su un cromosoma, 0 sull’omologo) e AA presentano lo stesso fenotipo (gruppo A)

23 cromosomi dal padre 23 cromosomi dalla madre Nella meiosi i cromosomi omologhi si separano, per cui i gameti contengono solo 23 cromosomi. Nello zigote si ricompone il numero dei cromosomi caratteristico della specie

Maschio o femmina (Morgan 1926) 22 coppie di autosomi 1 coppia di cromosomi sessuali (XX femmina, XY maschio)

La trasmissione dei caratteri ereditari (Mendel) Prima legge: i figli di genitori di due diverse linee pure sono tutti ibridi con carattere dominante Seconda legge: il carattere recessivo ricompare nella seconda generazione nel rapporto 1 . 3

Un esempio applicato all’uomo i gruppi sanguigni Il gruppo sanguigno (A, B, AB, 0) viene ereditato dai genitori Gli alleli in gioco sono tre A, B, 0 Gli alleli A e B sono codominanti, 0 è recessivo genotipo fenotipo % AA A0 A 42% BB B0 B 9% 00 46% AB 3%

Madre AB, padre 0 I gameti materni possono avere l’allele A o B I gameti paterni possono avere solo l’allele 0 Possono nascere figli A o B con uguale probabilità gameti A A0 B B0

La struttura del DNA La struttura molecolare del DNA fu scoperta da James Watson e Francis Crick nel 1953 Struttura a doppia elica: due filamenti collegati da basi azotate accoppiate tra loro Le basi si legano secondo una regola precisa: Adenina – Tinina (A-T) Citosina – Guanina (C-G)

La replicazione del DNA La replicazione del DNA ha inizio con la separazione delle due eliche. Ciascuna elica dirige quindi la sintesi di un’elica complementare (secondo i legami obbligati)

Il gene si esprime attraverso la sintesi delle proteine Noi siamo fatti di proteine Sono proteine: l’emoglobina, i pigmenti, gli ormoni, gli enzimi, … Un gene esercita la sua influenza sul fenotipo perché è preposto alla produzione di una proteina Un gene – una proteina

Il codice genetico Le proteine sono una sequenza di amminoacidi (20 tipi) Ogni amminoacido è riconosciuto da un gruppo di tre basi (tripletta o codone) Il codice è universale

Una tripletta – un amminoacido

Perché “una” tripletta? Le basi sono 4 Gli amminoacidi sono 20 Per riconoscere 20 amminoacidi, 2 basi sono poche; possono combinarsi io 16 modi (42):

3 basi sono troppe Disposizioni con ripetizione: i raggruppamenti di n oggetti di classe k (nk) 43 = 64 Il codice è universale: ogni codone ha lo stesso significato per tutti gli organismi Il codice è ridondante: più codoni codificano lo stesso amminoacido

Ulteriore complessità Negli organismi superiori i geni non sono continui: i geni sono in pezzi in quanto le porzioni che codificano per le proteine (esoni), non sono tutte in fila, ma interrotte da sequenze che non codificano (introni)

Sequenziamento: determinare la successione di tutte le basi che lo compongono. La dimensione può andare da decine, centinaia Kb (chilobasi) fino a un paio di Mb (distrofina)

Le mutazioni: piccoli cambiamenti del DNA Anomalie cromosomiche Mutazioni geniche: l’alterazione di una singola tripletta (amminoacido) comporta una proteina alterata Mutageni Sostanze chimiche Radiazioni elettromagnetismo Somatiche - germinali

Il genoma umano 3 miliardi di caratteri (basi) suddivisi in 46 volumi (cromosomi) Il DNA è un filamento lungo 2 metri 30.000-40.000 geni Solo il 3-5% del genoma è formato da geni (sequenze che codificano proteine) Il progetto genoma si prefigge la conoscenza completa del DNA dell’uomo

L’impronta genetica Il DNA di ciascun individuo è unico Il DNA può essere ottenuto da fonti diverse (sangue, capelli, saliva,…) Se ne ricava un profilo unico (tranne che per i gemelli omozigoti) Tale profilo è riscontrabile, sempre uguale in tutte le cellule di un uomo

Geni e malattie Aberrazioni cromosomiche Malattie legate al cromosoma sessuale X Malattie recessive legate agli autosomi

Anomalie cromosomiche Sindrome di Down (trisomia 21) Sindrome di Turner (mancanza di uno dei due cromosomi X, cioè X0) Sindrome di Klinefelter (i maschi hanno due cromosomi X e uno Y, cioè XXY)

Sindrome di Down Trisomia cromosoma 21 47 cromosomi anziché 46 Non disgiunzione nel corso della meiosi Il rischio della trisomia aumenta con l’aumentare dell’età della madre Cure: diagnosi prenatale mediante amniocentesi

Malattie legate al cromosoma sessuale X (recessive) Emofilia Daltonismo Distrofia muscolare di Duchenne

Emofilia Forte ritardo nella coagulazione del sangue, dovuta all’assenza o alla presenza in quantità insufficiente di una proteina ematica Cure: trasfusioni di concentrato della proteina mancante

Riflessione sull’emofilia Coagulazione: le piastrine aderiscono ai margini della ferita, trattenute da filamenti di fibrina; è una cascata di interazioni proteiche.

fattore VIII : emofilia A (85%) fattore IX : emofilia B Il fattore VIII è composto da 186 Kb (26 esoni e 25 introni) In alcuni casi al posto di TCGA c’è TTGA: mutazione da “arginina” in “fine” (forma grave) Altri casi si ha la sostituzione di un amminoacido con uno sbagliato (forma lieve) In molti casi si ha la delezione di diverse migliaia di nucleotidi

Daltonismo Incapacità di percepire distintamente i colori rosso e verde (John Dalton (1766-1844)) Non esistono cure

Distrofia muscolare di Duchenne La DMD colpisce uno su 3000 maschi (manca la distrofina) Precoce generazione muscolare (su una sedia a rotelle già a 12 anni) Il gene è localizzato in Xp21 (2,3 Mb)

Malattie recessive legate agli autosomi Albinismo Fenilchetonuria SCID Anemia falciforme Talassemia Fibrosi cistica

Albinismo Mancanza di un enzima per la produzione di melanina La pelle color rosa pallido, iridi rossastre e capelli giallo paglierino Vulnerabili all’esposizione solare

SCID Severe combined immunodeficiency Malattia del bambino nella bolla Deficit dell’enzima ADA Cure: trasfusioni, trapianto di midollo osseo

Fenilchetonuria Carenza o assenza di un enzima che trasforma la fenilalanina in tirosina L’accumulo di fenilalanina danneggia gravemente le cellule nervose (ritardo mentale) Cure: diagnosi prenatale e dieta a basso contenuto di fenilalanina

Anemia falciforme È la più grave delle malattie anemiche I globuli rossi hanno una forma a falce e possono ostruire i capillari sanguigni È dovuta ad una mutazione puntiforme dell’emoglobina Nell’omozigote è assai grave Cure: trasfusioni

Talassemia L’anemia mediterranea è presente nelle aree che sono o sono state interessate dalla malaria I globuli rossi sono in numero inferiore e più piccoli Talassemia minor Morbo di Cooley Cure: trasfusioni, trapianto di midollo Diagnosi prenatale

Fibrosi cistica Disturbi polmonari Il muco, più vischioso, invade i bronchi Il gene responsabile è sul cromosoma 7 Cure: antibiotico e drenaggio bronchiale

Malattie autosomiche dominanti Corea di Huntington Progressiva degenerazione delle cellule nervose Presente fin dalla nascita, esplode a 35-45 anni

Terapia genica Sostituire i geni malati con quelli sani Terapia somatica – germinale Ex vivo: le cellule bersaglio vengono prelevate dall’organismo, trattate e reintrodotte In vivo: si introduce il gene direttamente nelle cellule bersaglio dell’organismo Tecniche sperimentali

I successi della terapia genica il caso della SCID Prelievo di sangue periferico (linfociti; a vita limitata) e dal midollo osseo (cellule staminali amatopoietiche) Coltivazione in vitro assieme a un vettore contenente il gene ADA Reinfusione nel paziente

L’ingegneria genetica modificare il patrimonio genetico di batteri per produrre proteine umane importanti per la cura di malattie Isolamento del gene umano Costruzione del DNA ricombinante Introduzione del DNA ricombinante nella cellula ospite Clonazione del gene e produzione della proteina Recupero della proteina

I batteri come fabbrica di proteine

La biotecnologia (DNA ricombinante) Batteri che degradano il petrolio (brevettati) Cura della salute: diagnosi e terapia Zootecnia e agricoltura: organismi transgenici (qualità, resistenza, …) Industria chimica: batteri utili nell’estrazione di metalli

Problemi etici e normativi Introduzione di organismi modificati nell’ambiente esterno Brevettare la vita (controllo brevettuale della progenie) Manipolazione del genoma umano (non a fini esclusivamente terapeutici)