EMICRANIA E CONTRACCETTIVI 03-07-MXT-05-I-563-INT EMICRANIA E CONTRACCETTIVI A cura di Giovanni Battista Allais e Chiara Benedetto Centro Cefalee della Donna Dipartimento di Discipline Ginecologiche ed Ostetriche Università di Torino

Vanno valutati due aspetti: 03-07-MXT-05-I-563-INT La donna cefalalgica, soprattutto se emicranica, corre rischi particolari assumendo CO? Vanno valutati due aspetti: SAFETY RISCHIO TROMBOEMBOLICO TOLERABILITY PEGGIORAMENTO CLINICO L’assunzione di contraccettivi orali (CO) nella donna emicranica presenta due aspetti critici da valutare in maniera estremamente attenta: un eventuale aumento del rischio tromboembolico, cioè un problema di safety, e la possibiltà di un peggioramento clinico, cioè un problema di tolerability. POSSIAMO PREVEDERLI?

Il rischio tromboembolico nella donna che assume CO 03-07-MXT-05-I-563-INT Safety Il rischio tromboembolico nella donna che assume CO 1 2 Il rischio tromboembolico nella donna emicranica che assume CO Occupandoci inizialmente della safety, occorre distinguere come aumenti il rischio tromboembolico in generale in una donna sana che assuma CO e come aumenti lo stesso rischio in una donna emicranica che assuma CO.

Potenziale rischio cerebrovascolare dei CO 03-07-MXT-05-I-563-INT Potenziale rischio cerebrovascolare dei CO Stroke ischemico Aumentato in generale; proporzionale al contenuto estrogenico Emorragia intracerebrale Aumentato in generale; proporzionale al contenuto estrogenico e all’età Emorragia subaracnoidea Praticamente invariato ma fortemente incrementato dall’asscociazione con ipertensione e fumo Nella popolazione femminile sana assumere i CO comporta un certo aumento del rischio di accidenti cerebrovascolari Trombosi venosa cerebrale Aumentato in generale, anche dai CO a basso contenuto estrogenico; estremamente accresciuto nelle donne con fattori trombofilici ereditari Bousser et al, Cephalalgia 2000;20:183-9 . 9 10

RISCHIO CARDIOVASCOLARE 03-07-MXT-05-I-563-INT CO: impatto sul rischio cardiovascolare ed evoluzione nel corso degli anni COMPONENTE ESTROGENICA DOSE COAGULAZIONE RISCHIO CARDIOVASCOLARE COMPONENTE PROGESTINICA DOSE Il rischio cardiovascolare aumenta perché la componente estrogenica dei CO è in grado di incrementare vari aspetti dei processi coagulativi, mentre quella progestinica favorisce l’aumento del rapporto fra LDL e HDL. A tutto questo si è cercato di ovviare negli anni: la dose di estrogeni contenuta nei CO in commercio è stata notevolmente diminuita,mentre per la componente progestinica si è provveduto, oltre che a diminuire il dosaggio, anche ad introdurre nuove molecole a minore effetto androgenico NUOVE MOLECOLE A BASSO EFFETTO ANDROGENICO con proprietà androgenica ( Derivati 19 - Nortestosterone ) LDL HDL 12 13

Evoluzione dei Contraccettivi Orali 03-07-MXT-05-I-563-INT Evoluzione dei Contraccettivi Orali ESTROGENO PROGESTINICO Dose per compressa ( mg ) Dose per compressa ( mg ) Dose cumulativa mensile ( mg ) 150 100 75 50 30 20 15 10 3 1 0.15 0.06 5 200 4 160 3 120 2 80 1 Una pillola contraccettiva conteneva nel 1959, primo anno di commercializzazione dei CO, una dose dieci volte maggiore di alcune pillole ora in commercio, pur avendo in pratica la stessa efficacia antifecondativa. La riduzione della dose di progestinico contenuta nelle pillole è ancora più marcata 40 1959 ‘60 ‘70 ‘80 ‘90 2000 1959 ‘60 ‘70 ‘80 2000 Anni Anni

Progestinici usati nei Contraccettivi Orali - Noretisterone acetato 03-07-MXT-05-I-563-INT Progestinici usati nei Contraccettivi Orali - Etinodiol diacetato - Linogestranol - Noretisterone Prima generazione - Noretisterone acetato - Noretinodrel - Norgestrel - Levonorgestrel Seconda generazione - Norgestrienone Ma soprattutto i progestinici sono stati più volte modificati, dando luogo a varie generazioni di questi composti, sfruttati nei vari tipi di CO per le loro differenti proprietà. - Desogestrel Terza generazione - Gestodene - Ciproterone acetato - Drospirenone Atipici 12 11

Rischio di ictus ischemico 03-07-MXT-05-I-563-INT Rischio di ictus ischemico PREPARATI ESTROPROGESTINICI OR 95% CI Uso verso non uso 1.93 ( 1.35 – 2.74 ) < 1 anno 2.7 ( 1.7 – 4.4 ) 1 - 5 anni 2.0 ( 1.4 – 2.9 ) > 5 anni 1.8 ( 1.4 – 2.3 ) ( 1.6 – 3.0 ) II gen 2.2 ( 1.0 – 1.9 ) III gen 1.4 Se consideriamo il rischio di un ictus ischemico nella donna sana che assume CO, vediamo come in effetti questo sia più alto nei confronti di donne sane che non ne facciano uso. Il rischio relativo è maggiore nel primo anno di assunzione e decresce nel tempo. I contraccettivi a base di solo progestinico non aumentano invece il rischio di ictus PREPARATI SOLO PROGESTINICI Solo progestinico 1.0 ( 0.3 – 3.0 ) Gillum et al, JAMA 2000;284: 72-8 Lidegaard et al, Contraception 2002; 65, 197-205

Estroprogestinici e rischio relativo ( RR ) di stroke ischemico 03-07-MXT-05-I-563-INT Estroprogestinici e rischio relativo ( RR ) di stroke ischemico Metanalisi di 16 studi randomizzati RR per uso di OC a basso dosaggio corretto per fumo e ipertensione 1.93 ( CI = 1.35 - 2.74 ) Questo comporta negli USA 1 caso all’ anno in eccesso di ictus ischemico ogni 24.000 donne che assumono CO MA Se l’ uso dei CO fosse sostituito dal Condom negli USA si stimerebbero 687.000 gravidanze indesiderate / anno con 26 ICTUS ISCHEMICI e 33 MORTI correlate alla gravidanza o all’ aborto Peraltro i Co non devono essere affatto considerati tout court un rischio per la salute della donna: la diapositiva mostra quale sarebbe l’effetto dell’ improvvisa sospensione dell’uso dei CO nelle donne statunitensi in termini di eventi cerebrovascolari connessi alle gravidanze indesiderate. Gillum et al, JAMA 2000;284:72-8 11 12

Incidenza di trombosi venosa profonda ( TVP) 03-07-MXT-05-I-563-INT Incidenza di trombosi venosa profonda ( TVP) nella popolazione femminile Incidenza per 100.000 Età riproduttiva 8 ( donne/anno ) Assunzione di CO 30 ( donne/anno ) Gravidanza 40 ( parti ) Menopausa 10 ( donne/anno ) Un altro importantissimo fronte è costituito dal rischio trombotico venoso cui vanno incontro le donne che assumono CO. L’incidenza attesa è sicuramente maggiore nelle donne che assumono CO rispetto a quelle che non li assumono, ma è ad esempio minore di quella che è presente in donne gravide HRT 24 ( donne/anno) WHO Collab Study Cardiovasc Disease and Steroid Hormone Contraception, Lancet 1995;346:1582-8 Farley et al, Human Reproduction Update 1999; 5:721-35

Rischio di tromboembolismo venoso in donne che assumono contraccettivi 03-07-MXT-05-I-563-INT Rischio di tromboembolismo venoso in donne che assumono contraccettivi PREPARATI ESTROPROGESTINICI OR 95% CI < 12 mesi 7.0 ( 5.1 – 9.6 ) 1 - 5 anni 3.6 ( 2.7 – 4.8 ) > 5 anni ( 2.5 – 3.8 ) 3.1 EE 20g vs 30 – 40g 0.6 ( 0.4 – 0.9 ) ( 1.0 – 1.8 ) III gen vs II gen 1.3 Come si vede, il rischio relativo di tromboembolismo venoso è decisamente maggiore durante il primo anno di assunzione dei CO a formulazione estroprogestinica. I preparati solo progestinici non aumentano il rischio in maniera significativa PREPARATI SOLO PROGESTINICI < 0.5 mg /die 1.3 ( 0.3 – 6.8 ) Lidegaard et al, Contraception 2002; 65: 197-205 Vasilaskis et al, Lancet 1999;354:1610-1

- - - + - + + + + + Incidenza di TVP in relazione all’ uso di EP 03-07-MXT-05-I-563-INT Incidenza di TVP in relazione all’ uso di EP ed alla presenza del fattore v Leiden Incidenza TVP per 100.000 donne - anno EP FV Leiden - - 8 - + 57 Aggiungere EP= TVP= - + 30 + + eterozigote 285 Sull’incidenza di trombosi venose profonde (TVP) in donne che assumono contraccettivi orali gioca inoltre un ruolo preponderante la presenza di una predisposizione genetica. La diapositiva mostra come vari l’incidenza attesa di TVP in rapporto ad uno stato di omozigosi normale, di eterozigosi e di omozigosi recessiva per il fattore V + + omozigote 940 Vandenbrouke et al, Lancet 1994;344:1453-7 Helmerhorst et al, Thromb Haemost 1997;478: 327-33

Emicrania e rischio di stroke 03-07-MXT-05-I-563-INT Emicrania e rischio di stroke EMICRANIA SENZ’AURA (MO) O.R. = 3 EMICRANIA CON AURA (MA) O.R. = 6-8 IL RISCHIO ASSOLUTO MEDIO NELLE EMICRANICHE RIMANE COMUNQUE RELATIVAMENTE BASSO: 19 PER 100.000 DONNE/ANNO VARIA A SECONDA DELL’ETA’ E DEL TIPO DI EMICRANIA 20 anni 2/100.000 in MO 8/100.000 in MA 40 anni 70/100.000 in MA ( peraltro 11/100.000 in donne non emicraniche) Se ora passiamo a considerare il problema del rischio di stroke nelle donne emicraniche, vediamo come questo sia all’incirca triplo rispetto alle donne sane, in presenza di emicrania senz’aura, e si moltiplichi per 6-8 se è invece presente aura. La frequenza attesa di eventi ischemici cerebrali nelle donne sofferenti di emicrania con aura passa da 8/100.000 a 20 anni a 70/100.000 a 40 anni. I numeri di eventi realmente presenti restano comunque relativamente bassi in ogni caso. Negli USA su 21 milioni di pazienti emicraniche si stimano circa 4000 stroke/anno Becker, Can J Neurol Sci 1997;24:16-21 Carolei et al, Lancet 1996;343:1503-6

Incidenza attesa di stroke ischemico in donne non emicraniche 03-07-MXT-05-I-563-INT Incidenza attesa di stroke ischemico in donne non emicraniche 30 23 Non assumono CO 25 Assumono CO 20 15 11.6 Strokes per 100.000 donne / anno 7 10 5 4 3.4 3 2.4 5 1.9 L’incidenza attesa di stroke ischemico varia nelle donne sane in maniera direttamente proporzionale all’età, accrescendosi con gli anni. Naturalmente le donne che assumono CO corrono rischi maggiori rispetto a quelle che non li assumono. 1.4 0.8 0.4 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 Fasce d’età Becker, Can J Neurol Sci 1997;24:16-21

Incidenza attesa di stroke ischemico in donne emicraniche con aura 03-07-MXT-05-I-563-INT Incidenza attesa di stroke ischemico in donne emicraniche con aura 150 136 Non assumono CO 125 Assumono CO 100 75 70 Strokes per 100.000 donne / anno 41 50 29 23 20 16 14 25 11 Nelle donne emicraniche, in particolare in quelle sofferenti di emicrania con aura, qui considerate, i numeri cambiano decisamente, essendo l’incidenza attesa di stroke francamente più elevata in coloro che assumono CO. Si vede come soprattutto sia a notevole rischio la fascia di età al di sopra dei 40 anni 8 5 2 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 Fasce d’età Becker, Can J Neurol Sci 1997;24:16-21

AUMENTATA AGGREGAZIONE PIASTRINICA VASCULOPATIA (CADASIL) 03-07-MXT-05-I-563-INT AUMENTATA AGGREGAZIONE PIASTRINICA VASCULOPATIA (CADASIL) DISSECAZIONI ARTERIOSE ATTENZIONE ALLE COMORBIDITA' ANORMALITA’ VALVOLA MITRALICA Nelle donne emicraniche giocano sicuramente un ruolo preponderate diverse patologie comorbide, alcune delle quali sono presentate in questa diapositiva. Valutando i rischi dell’assunzione di CO in una donna emicranica, è assolutamente opportuno tenere presente la loro possibile esistenza e se necessario indagarla con opportuni esami clinici ANEURISMA SETTO INTERATRIALE FORAME OVALE PERVIO

03-07-MXT-05-I-563-INT Tolerability 1 Il peggioramento clinico dell’emicrania assumendo CO è una realtà? 2 Esiste un tipo di emicrania cui i CO predispongono particolarmente? 3 Cosa si può fare se non è possibile sospendere i CO? Al di là di tutto quanto concerne la safety, nella donna emicranica si affaccia il problema della tolerability. Tre quesiti devono essere ben presenti al clinico che segue una emicranica che assuma o intenda assumere CO. ! La comparsa ex novo di aura emicranica o la comparsa di una netta recrudescenza di aure presenti in passato resta comunque un criterio che impone la sospensione degli estroprogestinici

CO ed emicrania senz’ aura : 03-07-MXT-05-I-563-INT CO ed emicrania senz’ aura : andamento in 324 donne Andamento Percentuale Nessuna variazione 65.1 % Peggioramento 24.1 % Miglioramento 7.7 % Esordio Benchè vi sia la diffusa credenza che l’uso dei CO peggiori l’emicrania, la realtà è invece diversa. Su 100 donne sofferenti di emicrania senz’aura, praticamente i 2/3 non vedranno modificazioni del loro dolore assumendo i CO. E’ altrettanto vero che circa 1 donna su 4 andrà incontro ad un peggioramento della sintomatologia. 2.5 % Remissione 0.6 % Granella et al, Headache1993;33:385-9

Rapporti fra assunzione di CO ed emicrania 03-07-MXT-05-I-563-INT Rapporti fra assunzione di CO ed emicrania Una recentissima review sistematica della letteratura ha messo in evidenza che: Non vi sono sufficienti evidenze scientifiche che supportino una forte e duratura relazione fra l’uso dei CO e l’emicrania Le differenze fra i trials esaminati (popolazione, formulazioni contracettive, endpoints e durata) non hanno consentito di analizzarne statisticamente i dati, ma si possono almeno trarre alcune deduzioni I dati sulla relazione emicrania/CO presenti in letteratura non sono omogenei e non permettono valutazioni statistiche globali. Indirizzano però verso alcune deduzioni, esposte nella diapositiva successiva Loder et al, Am J Obst Gyn 2005;193:636-49

Loder et al, Am J Obst Gyn 2005;193:636-49 03-07-MXT-05-I-563-INT Deduzioni 1 La cefalea è più frequente nelle donne di età > 35 anni 2 Le caratteristiche della cefalea da CO sono poco studiate 3 Il gruppo “cefalea suscettibile” è mal definito 4 Nessun effetto deriva dalle diverse formulazioni di progestinici impiegate 5 La riduzione nel dosaggio dei CO assunti può non avere alcun impatto sulla sintomatologia cefalalgica Ecco quanto può essere dedotto dagli studi presenti in letteratura 6 L’assunzione di complessi multivitaminici e di vitamina B6 non modifica il rischio di insorgenza di cefalea Loder et al, Am J Obst Gyn 2005;193:636-49

Contraccezione nell’emicranica 03-07-MXT-05-I-563-INT Contraccezione nell’emicranica Cosa fare se non si può sospendere l’uso dei CO ? 1 Utilizzare preparati a basso tasso estrogenico 2 Prediligere preparazioni monofasiche 3 Incoraggiare l’uso di formulazioni solo progestiniche (in particolare se è stata presente aura) 4 Eliminare il più possibile fattori concausali di rischio Vi sono dei casi in cui, nonostante l’emicrania, la donna non può o non desidera sospendere l’assunzione dei CO perché concomitano altre patologie (ad esempio endometriosi gravi , iper-polimenorree, dismenorrea invalidante, ovaio policistico). In questi casi bisogna attenersi il più possibile agli accorgimenti sopra citati Non esistono però al momento attuale studi mirati in grado di fornire un’indicazione sulla correlazione fra composizione dei CO ed andamento clinico della malattia

CO ed emicrania mestruale 03-07-MXT-05-I-563-INT CO ed emicrania mestruale 1 La cefalea è soprattutto presente nella settimana di sospensione dei contraccettivi 2 Una supplementazione estrogenica nella settimana di sospensione di solito attenua la cefalea 3 Le evidenze sembrano essere a favore di un uso più continuativo dei contraccettivi, con minore frequenza delle sospensioni Sicuramente uno dei problemi clinici da affrontare, in tema di tolerability dei CO nelle donne emicraniche, è quello della cosiddetta “mestrualizzazione” degli attacchi, che molte volte si verifica quando una donna con emicrania senz’aura assume la pillola. (Carroll, 1971; Diddle et al, 1969; Grant 1965; Grant 1968; Phillips, 1968; Ryan, 1978; Sulak et al, 2000; Utian,1974; Whitty, 1968)

+ + 21 21 21 Contraccezione nell’emicrania mestruale 03-07-MXT-05-I-563-INT Contraccezione nell’emicrania mestruale Cosa fare se non si può sospendere l’uso dei CO ? Il crollo dei tassi estrogenici nei giorni perimestruali è il principale scatenante dell’emicrania mestruale 1 Somministrare ininterrottamente la pillola per 2 o 3 cicli (42 o 63 giorni) senza sospensione Una somministrazione ininterrotta della pillola per 2 o 3 cicli mestruali può ridurre il numero annuale di crisi di emicrania mestruale. Anche una supplementazione estrogenica tramite gel o cerotto nella settimana di sospensione può attenuare notevolmente l’emicrania 21 + 21 + 21 2 Introdurre una supplementazione estrogenica nei giorni di sospensione (cerotto, gel)

Emicrania e CO: conclusioni - I 03-07-MXT-05-I-563-INT Emicrania e CO: conclusioni - I SAFETY Il beneficio supera il rischio nella emicrania senz’aura, a patto che si escludano attentamente possibili comorbidità pericolose Conclusioni riguardo la safety Nell’emicrania con aura l’uso di formulazioni estroprogestiniche è assolutamente controindicato

Emicrania e CO: conclusioni -II 03-07-MXT-05-I-563-INT Emicrania e CO: conclusioni -II TOLERABILITY Il beneficio supera il rischio nella emicrania senz’aura, ma una certa probabilità di peggioramento va considerata a priori Conclusioni riguardo la tolerability Strategie mirate possono minimizzare il rischio di peggioramento

03-07-MXT-05-I-563-INT Servizio scientifico offerto alla Classe Medica dalla MSD Italia S.r.l. Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze degli autori e non necessariamente quelli della MSD Italia S.r.l. Ogni farmaco menzionato deve essere usato in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto fornito dalla ditta produttrice