I nAChRs: Canali ionici ligando-dipendenti Espressi nel SNC e nel SNP 9 tipi di subunità α e 3 tipi di subunità β Combinazioni di diverse subunità danno nAChRs che differiscono notevolmente per le loro proprietà funzionali e farmacologiche Il sottotipo predominante nel SNC contiene le subunità α 4 β 2. Questi sono possibili target di farmaci per il trattamento di: Dolore Alzheimer e Parkinson Dipendenza da NICOTINA Disturbi affettivi quali la DEPRESSIONE

Gli individui depressi sono più che rappresentati tra i fumatori e gli ex-fumatori spesso mostrano un aumento dei sintomi depressivi immediatamente dopo aver smesso di fumare. NICOTINA : Agonista degli nAChRs (lega, attiva, desensitizza) Effetto gratificante per rilascio di DA nella corteccia prefrontale. Chi smette di fumare sviluppa un aumento dei sintomi depressivi perché viene meno il legame della nicotina agli nAChRs. Normalizzazione dei livelli di DA che l’organismo percepisce come una diminuzione della DA CORRELAZIONE TRA DEPRESSIONE E ASTINENZA DA NICOTINA Disturbi dell’umore I sintomi da astinenza induco stress e affetti negativi che vengono alleviati fumando.

Ipotesi dell’ AUTOMEDICAZIONE per spiegare il legame tra fumo e depressione La nicotina presente nelle sigarette non può essere un “antidepressivo” perché se così fosse, la prevalenza dei sintomi depressivi dovrebbe essere inferiore nei fumatori rispetto ai non fumatori Gli effetti della nicotina sui soggetti depressi mostra come la depressione sia dovuta a una dis-regolazione del sistema colinergico. Un cambiamento dell’attività degli nAChRs è probabilmente il meccanismo di trasduzione che altera i segnali colinergici. Agenti farmacologici che limitano tale segnale potrebbero portare allo sviluppo di nuove terapie antidepressive.

Trattamento predominante per la depressione: FARMACI ANTIDEPRESSIVI ( TCA, SSRI, SNRI ) antagonisti non competitivi degli nAChRs. Gli effetti degli AD possono essere aumentati mediante somministrazione di FARMACI NICOTINICI : MECAMILAMINA VARENICLINA SAZETIDINA-A

Antagonista non selettivo dei nRs celebrali Originariamente usata nel trattamento dell’ipertensione Nei pazienti ipertesi affetti da “sindrome di Tourette” mostrava significativa abilità nel ridurre i sintomi depressivi. Potente agonista parziale dei nRs α 4 β 2. Potenzia sia le emozioni positive sia la funzione cognitiva durante l’astinenza dal fumo E’ anche agonista totale degli α 7 nAChRs.

Parziale agonista nicotinico di recente sviluppo e in via di sperimentazione Desensibilizza in modo potente e selettivo i recettori α 4 β 2, mediando il rilascio di DA nel SNC, senza attivarli. Ha affinità molto basse per gli altri sottotipi di nAChrs. Studi dimostrano che la desensitizzazione più che l’attivazione potrebbe essere importante per il trattamento della depressione. Nuova classe di farmaci nicotinici con un nuovo meccanismo d’azione “DESENSITIZZATORI SILENZIOSI”

NICOTINA, VARENICLINA, SAZETIDINA –A presentano distinti effetti antidepressivi dovuti probabilmente alla loro diversa selettività per i diversi sottotipi di nAChRs. Il farmaco più efficace per smettere di fumare attualmente disponibile è la Vareniclina. Lo sviluppo di nuovi farmaci come la Sazetidina –A porterebbe a trattamenti più vantaggiosi per smettere di fumare.