Principi di terapia neurofarmacologica

Concentrazione del farmaco nel plasma FARMACOCINETICA Dose somministrata Distribuzione Assorbimento Concentrazione del farmaco nel plasma Eliminazione FARMACODINAMICA Concentrazione del farmaco a livello del sito d’azione Effetto

Farmacocinetica

Barriera ematoencefalica Proprietà generali barriera semipermeabile che ha lo scopo di proteggere il cervello da xenobiotici e farmaci le grosse molecole non passano attraverso la barriera le molecole liposolubili attraversano la barriera le molecole idrosolubili non penetrano nel cervello le molecole con elevata carica elettrica sono rallentate

Barriera ematoencefalica Struttura le cellule endoteliali dei capillari cerebrali hanno giunzioni serrate (tight junctions) e i pori sono virtualmente assenti le cellule endoteliali stesse contengono un carrier proteico ATP- dipendente (glicoproteina-P) in grado di trasportare alcune sostanze in direzione del sangue i capillari del sistema nervoso centrale hanno una spessa membrana basale i capillari del sistema nervoso centrale sono in gran parte avvolti dai processi delle cellule gliali

Barriera ematoencefalica

Barriera ematoencefalica

Glicoproteina-P Proteina di membrana che previene l’ingresso di molti farmaci in vari organi, tra cui il SNC, e ne favorisce l’eliminazione

Barriera ematoencefalica Conseguenze cliniche la somministrazione sistemica di alcuni farmaci può essere inefficace per il trattamento di malattie del S.N.C. farmaci che non passano la barriera possono essere somministrati sotto forma di precursori la permeabilità della barriera è aumentata in età neonatale ed in processi patologici (infiammazioni, traumi, neoplasie) alcune zone dell’encefalo sono prive di barriera ematoencefalica (Zona chemocettrice o centro del vomito, neuroipofisi)

METABOLISMO Reazioni di fase 1 Reazioni di fase 2 Ossidazione Riduzione idrolisi Reazioni di fase 1 Glucuronoconiugazione Acetilazione Metilazione Sulfatazione Coniugazione con glutatione Reazioni di fase 2

Esempi di farmaci attivi sul SNC con metaboliti attivi Farmaco Metabolita attivo Diazepam Fluoxetina Risperidone Primidone Oxcarbazepina Desmetildiazepam, oxazepam Norfluoxetina 9-idrossirisperidone Fenobarbitale Monoidrossiderivato

Biodisponibilità Frazione della dose somministrata di farmaco che passa nella circolazione sistemica dopo somministrazione per una data via

Emivita Emivita o tempo di dimezzamento (t½) è il tempo necessario affinchè la concentrazione plasmatica di un farmaco si riduca della metà. Parametro cinetico di notevole utilità pratica: - condiziona il tempo necessario per il raggiungimento dello stato stazionario o “steady-state” (circa 4-5 emivite) - consente di calcolare il tempo necessario affinchè un farmaco sia eliminato dall’organismo - consente di valutare l’intervallo appropriato tra una somministrazione e l’altra - può costituire un elemento discriminante nella scelta di un farmaco nell’ambito della stessa classe

Concentrazione plasmatica all’equilibrio (steady-state)

Emivita dei vecchi AEDs Legame farmaco-proteico (%) Emivita (ore) Metabolismo Escrezione renale Fenobarbital Fenitoina Carbamazepina Acido valproico Etosuccimide 50 90 75 50-170 10-70 5-20 7-15 20-60 CYP2C9 CYP2C9, CYP2C19 CYP3A4 -ossidazione, UGT UGT 25 <5 20

Farmacodinamica

Bersagli d’azione dei farmaci attivi sul S.N.C. recettori canali ionici enzimi trasportatori

La trasmissione dell’impulso lungo il neurone è di natura elettrica

La trasmissione dell’impulso a livello della sinapsi è di natura chimica

Neurotrasmettitori classici e neuropeptidi Amine Dopamina Noradrenalina Adrenalina Serotonina Acetilcolina Istamina Aminoacidi GABA Glutammato Aspartato Glicina Peptidi ipofisari ACTH GH TSH Prolattina Vasopressina MSH Ormoni ipotalamici CRH GnRH Somatostatina TRH Ormoni circolanti Angiotensina Leptina Androgeni Estrogeni Ormoni tiroidei Altri Bradichinina Neuropeptide Y Neurotensina Sostanza P Ossido nitrico Peptidi oppioidi Dinorfina Beta-endorfina Met-encefalina Leu-encefalina Ormoni intestinali Colecistochinina Gastrina VIP

Tappe della trasmissione sinaptica Sintesi e trasporto Immagazzinamento Liberazione Inattivazione Interazione con i recettori

Tappe della trasmissione sinaptica Sintesi - avviene ad opera di enzimi citoplasmatici sia nel corpo che a livello delle terminazioni nervose Immagazzinamento - il neurotrasmettitore viene immagazzinato all’interno di vescicole sinaptiche attraverso un processo di trasporto attivo ad opera di proteine chiamate trasportatori delle vescicole sinaptiche - sono state identificate 4 classi di trasportatori specifici per: amine biogene, acetilcolina, glutamato e GABA/glicina Liberazione avviene per esocitosi calcio-dipendente delle vescicole sinaptiche

Blocco dei canali del calcio e del sodio come target di molti farmaci antiepilettici

Tappe della trasmissione sinaptica Interazione con i recettori il neurotrasmettitore interagisce con specifici recettori pre- e postsinaptici Inattivazione ricaptazione (reuptake) del neurotrasmettitore da parte della terminazione nervosa per azione di trasportatori specifici degradazione enzimatica da parte di enzimi localizzati nella terminazione presinaptica o sulla membrana postsinaptica

Tappe della trasmissione sinaptica Interazione con i recettori il neurotrasmettitore interagisce con specifici recettori pre- e postsinaptici Inattivazione ricaptazione (reuptake) del neurotrasmettitore da parte della terminazione nervosa per azione di trasportatori specifici degradazione enzimatica da parte di enzimi localizzati nella terminazione presinaptica o sulla membrana postsinaptica

Trasportatori specifici per: Glutammato GABA Glicina Colina Dopamina Noradrenalina Serotonina

Tappe della trasmissione sinaptica Interazione con i recettori il neurotrasmettitore interagisce con specifici recettori pre- e postsinaptici Inattivazione ricaptazione (reuptake) del neurotrasmettitore da parte della terminazione nervosa per azione di trasportatori specifici degradazione enzimatica da parte di enzimi localizzati nella terminazione presinaptica o sulla membrana postsinaptica

Enzimi del catabolismo delle amine biogene: Mono-aminossidasi (MAO) Catecol-O-metil-transferasi (COMT)

Inibitori della GABA-transaminasi ed epilessia

Inibitori delle colinesterasi e demenza Gli inibitori della colinesterasi aumentano la disponibilità di acetilcolina nel vallo sinaptico

Inibitori delle colinesterasi e miastenia

Interazione con i recettori Trasmissione sinaptica e farmaci Sintesi Precursori: Levodopa Immagazzinamento Inibitori: Reserpina Inibenti il rilascio: Antiepilettici, Tossina botulinica Liberazione Interazione con i recettori Agonisti: Agonisti dopaminergici Antagonisti: Antipsicotici Inibitori ricaptazione: Triciclici, SSRI Inibitori enzimi catabolismo (MAO, COMT, GABA-transaminasi, Ach-colinesterasi) Inattivazione

Variabilità nella risposta ai farmaci attivi sul S.N.C.

Variabilità nelle concentrazioni plasmatiche di neurolettici Cooper et al., 1982

Distribuzione delle concentrazioni di fenitoina in 53 pazienti trattati con la stessa dose 50               40 30  Phenytoin Concentration (g/mL) 20 10 Schmidt et al., 1984

Fattori che influenzano la risposta ai farmaci Genetici enzimi metabolizzanti bersagli terapeutici (recettori, canali ionici, enzimi, trasportatori, ecc.) Fisiologici età sesso FARMACOCINETICA FARMACODINAMICA Risposta Patologici malattie epatiche malattie renali Ambientali terapie concomitanti dieta fumo alcool

Variabilità nella risposta ai farmaci attivi sul S.N.C. Fattori genetici

Controllo genetico della risposta ai farmaci Target farmacogenetici Geni che codificano per gli enzimi del metabolismo Geni che codificano per i bersagli terapeutici (recettori, canali ionici, enzimi, trasportatori, ecc.)

Enzimi metabolizzanti i farmaci From: Evans & Relling, Science 286:487-491, 1999

CONTROLO GENETICO DEGLI ENZIMI METABOLIZZANTI I FARMACI Rari fenotipi - deficit della pseudocolinesterasi  succinilcolina Polimorfismo genetico - CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 - N-acetiltransferasi  isoniazide, procainamide, idralazina - Diidropirimidina deidrogenasi  fluorouracile - Tiopurina metiltransferasi  mercaptopurina - UDP-Glucuroniltransferasi  irinotecano

Potenziali consguenze cliniche del polimorfismo genetico PM Tossicità UM Inefficacia terapeutica

CYP2C9 e fenitoina Caso clinico Una donna di 31 in trattamento con fenitoina (100 mg due volte al giorno) presentò disartria, nistagmo, discinesia emifaciale sinistra e confusione mentale TDM: le concentrazioni plasmatiche di fenitoina rimasero al di sopra di 100 g/ml per 3 giorni dopo la sopensione della fenitoina e solo dopo 9 giorni rientrarono nel range terapeutico Brandolese et al., 2001

100 Serum concentration (mg/L) 10 2 4 6 8 10 12 14 Time (days) | | | | | | 2 | | 4 | | 6 | | 8 | | 10 | | 12 | | 14 Time (days)

CYP2C9 e fenitoina Caso clinico Una donna di 31 in trattamento con fenitoina (100 mg due volte al giorno) presentò disartria, nistagmo, discinesia emifaciale sinistra e confusione mentale TDM: le concentrazioni plasmatiche di fenitoina rimasero al di sopra di 100 g/ml per 3 giorni dopo la sopensione della fenitoina e solo dopo 9 giorni rientrarono nel range terapeutico Genotipo: CYP2C9*3/*3 (lenta metabolizzatrice per il CYP2C9) Brandolese et al., 2001

Polimorfismo genetico dei recettori Recettore dopaminergico D3 e discinesia tardiva da antipsicotici Recettore serotoninergico 5-HT2C ed incremento ponderale da antipsicotici

Variabilità nella risposta ai farmaci attivi sul S.N.C. Fattori fisiologici

Modificazioni farmacocinetiche nell’anziano Processo cinetico Modificazione legata all’età Effetto farmacocinetico Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione  Flusso ematico gastrointestinale  Motilità gastrointestinale  Superficie di assorbimento  Capacità secretoria  Massa corporea totale  Percentuale di grasso  Percentuale di acqua  Albumina plasmatica  1-glicoproteina acida  Massa epatica  Flusso ematico epatico  Attività enzimi metabolizzanti  Massa renale  Flusso ematico renale  Filtrazione glomerulare  Funzionalità tubulare Trascurabile (per il minore effetto di primo passaggio epatico possibile un’aumentata biodisponibilita orale)  Vd farmaci liposolubili  Vd farmaci idrosolubili   Quota libera  Emivita plasmatica  Clearance  Concentrazioni di steady-state (farmaco e metaboliti idrosolubili)

Modificazioni farmacodinamiche nell’anziano SISTEMA COLINERGICO  numero neuroni colinergici Effetti anticolinergici centrali e periferici  sintesi e rilascio di Ach  densità recettori muscarinici SISTEMA DOPAMINERGICO  densità recettori D2 Effetti extrapiramidali SISTEMA ADRENERGICO  produzione di AMPc Minore responsività dei barorecettori  densità recettori   responsività recettori 2 Sunderland, 1998

Riflesso barorecettoriale ed età Cusack et al., 1996

Variabilità nella risposta ai farmaci attivi sul S.N.C. Fattori patologici

Patologie che influenzano la risposta ai farmaci Malattie epatiche Malattie renali

Variabilità nella risposta ai farmaci attivi sul S.N.C. Fattori ambientali

Interazione farmacologica Modificazione quantitativa o qualitativa degli effetti di un farmaco causata dalla precedente o contemporanea somministrazione di altri (uno o più) farmaci Favorevoli Sfavorevoli Aumentata efficacia Diminuita tossicità Diminuita efficacia Aumentata tossicità

Effetto degli AEDs sugli enzimi metabolizzanti Induttori enzimatici Induttori ad ampio spettro: Carbamazepina (CYP1A2, CYP3A4, Fenitoina CYP2C9, CYP2C19, Fenobarbitale UGT) Induttori CYP3A4: Oxcarbazepina Felbamato Topiramato (>200 mg/die) Induttori UGT: Lamotrigina (>300 mg/die) Inibitori enzimatici Acido valproico (UGT, CYP2C9)

Esempi di importanti interazioni di AEDs mediate da inibizione metabolica Inibitore Farmaco Eritromicina Claritromicina Destropropossifene Carbamazepina Isoniazide Fluoxetina Fenitoina Fenobarbitale Lamotrigina Acido valproico

Farmaci le cui concentrazioni plasmatiche sono diminuite in corso di terapia con AEDs ad azione inducente Antipsicotici Antidepressivi Benzodiazepine Calcio-antagonisti Anticoagulanti orali Statine Contraccettivi orali Immunosoppressori Antineoplastici Antimicrobici

Individualizzazione della terapia

dose massima non tossica Indice teraputico = dose minima efficace

Strategie per l’individualizzazione della terapia Monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche TDM Strategie per l’individualizzazione della terapia Valutazione della capacità metabolica individuale Genotipizzazione

La sperimentazione clinica dei farmaci nel S.N.C

Intervallo di tempo tra l’introduzione di un farmaco in commercio e la scoperta di importanti reazioni avverse Farmaco Anno di introduzione Reazione avversa Anno di scoperta Fenitoina Carbamazepina Acido valproico Clozapina Vigabatrin Tacrina Felbamato 1938 1962 1967 1972 1989 1991 1993 Osteomalacia Anemia aplastica Epatotossicità Agranulocitosi Difetti del campo visivo 1963 1977 1975 1997 1992 1994

La tragedia della talidomide: pietra miliare della Farmacovigilanza “Dear Sir, In recent month I have observed that the incidence of multiple severe abnormalities in babies delivered of women who were given the drug thalidomide……………have any of your readers seen similar abnormalities who have taken this drug during pregnancy?” (McBride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961; ii:1358). l’affidabilità dei test sugli animali il comportamento dell’industria farmaceutica la necessità di sorvegliare i farmaci dopo la loro commercializzazione

e svilupo registrativo REGISTRAZIONE Ricerca CLINICA e svilupo registrativo POST MARKETING surveillance Ricerca e sviluppo PRE CLINICO FASE I Volontari sani : sicurezza, effetti biologici, metabolismo, farmacocinetica PRESCRIZIONE SEGNALAZIONE REAZIONI AVVERSE FARMACOVIGILANZA, FARMACOSORVEGLIANZA FARMACOEPIDEMIOLOGIA STUDI DI MORTALITA’ POPOLAZIONE FASE II Campione di pazienti : sicurezza, effetti biologici, metabolismo, farmacocinetica FASE III Campione più ampio di pazienti selezionati : sicurezza ed efficacia BREVE TERMINE FASE IV LUNGO TERMINE Studi nell’ animale : tossicità cronica, effetti sulla riproduzione, teratogenicità 2-10 anni 1- 3 anni

Fasi dello sviluppo clinico di un farmaco Fase Soggetti Numero Caratteristiche Disegni Obiettivi I Volontari sani 20-100 Aperto Singolo, cross-over Tollerabilità, cinetica II Pazienti 100-200 Aperto, cieco Singolo, gruppi paralleli Efficacia, tollerabilità III 1000-3000 Cieco, a breve e a lungo termine Gruppi paralleli, Cross-over IV >10000 Aperto, a lungo termine Efficacia, tollerabilità, farmacovigilanza

Limiti delle sperimentazioni pre-marketing

Farmaci attivi sul S.N.C. ritirati dal commercio per reazioni avverse Zimelidina sindrome di Guillain-Barrè Nomifensina anemia emolitica Remoxipride anemia aplastica Amineptina abuso con episodi di acne macrocistica Sertindolo prolungamento del tratto QTc con casi di morte improvvisa Tolcapone epatotossicità

Farmaco Valore terapeutico Verifica dell’efficacia e della tollerabilità Rilevazione ed identificazione delle reazioni avverse - Completamento del profilo di efficacia - Individuazione di nuove indicazioni - Scoperta di nuove interazioni farmacologiche Valutazione dell’impatto sociale Studio dei benefici, dei rischi e dei costi sociali Valore terapeutico

Esempi di nuove indicazioni scoperte dopo la commercializzazione di alcuni farmaci attivi sul SNC Farmaco Fenobarbitale Clorpromazina Imipramina Diazepam Amantadina SSRI Carbamazepina Valproato Olanzapina Indicazione Epilessia Schizofrenia Depressione Stato epilettico M. di Parkinson DAP, DOC Disturbo bipolare

La scheda di segnalazione