“Apixaban: il profilo di sicurezza, tra novità e conferme” Claudio Cuccia Fondazione Poliambulanza Brescia “Apixaban: il profilo di sicurezza, tra novità e conferme” Milano, 23 settembre 2015

The Averroes Study and The Aristotle Study A volte risulta incomprensibile la scelta dell’acronimo di un trial clinico. Per apixaban si è ricorsi a filosofi, e questo è bene, due filosofi legati tra loro. Averroè, nel XII secolo, ebbe infatti modo di difendere Aristotele, la cui logica non doveva essere contraddetta dai vecchi credo, dagli eccessi di un pensiero religioso intransigente. Non per nulla è citato da Dante a solenne chiusura della schiera dei sapienti, nel canto IV dell’Inferno: “Averoìs che ‘l gran comento feo” . Ma quale sarà mai il rapporto tra lui e l’effetto di un anticoagulante? The Averroes Study and The Aristotle Study

The AVERROES study N Engl J Med 2011; 364 Forse sta nel fatto che nell’Averroes study si confuta l’idea (un dogma!) che l’aspirina, spesso scelta quando non si vuol correre rischio alcuno di sanguinamento, non resta più sola tra i farmaci che ‘male non fanno’? Nello studio che confrontava l’apixaban, nel dosaggio di 5 mg due volte al giorno, con l’aspirina (81-324 mg al dì), apixaban si dimostra sicuro tanto quanto l’aspirina, e in ogni sottogruppo di pazienti. Basta questo per disturbare Averroè? The AVERROES study N Engl J Med 2011; 364

The AVERROES study N Engl J Med 2011; 364 È vero, alla sicurezza si aggiunge l’efficacia, che nel braccio di apixaban si mostra significativamente superiore nel prevenire lo stroke o le embolie sistemiche. Ma Averroè? The AVERROES study N Engl J Med 2011; 364

ἀριστὀς + τὲλος  il fine migliore La vittoria risulta facile se l’apixaban si confronta con l’aspirina. Ma contro il warfarin? Qui lo studio costruisce l’acronimo ARISTOTLE, forse perché si è sperato che il nome del filosofo fosse di buon auspicio per il risultato proposto (riduzione di stroke ischemico o emorragico o embolismo sistemico), in un’analisi che confronta la stessa dose di apixaban con il warfarin, quest’ultimo tenuto ben in range (INR 2.0-3.0). ἀριστὀς + τὲλος  il fine migliore (in senso più ampio, «che giungerà ottimamente alla fine»)

The ARISTOTLE study N Engl J Med 2011; 365 Major bleeding? Non c’è dubbio, meglio l’apixaban. The ARISTOTLE study N Engl J Med 2011; 365

The ARISTOTLE study N Engl J Med 2011; 365 Alla sicurezza si affianca l’efficacia: apixaban si dimostra superiore al warfarin, al di là di ogni ragionevole dubbio. Averroè non sosteneva forse che alla verità si può giungere grazie alla filosofia speculativa? Ecco fatto, poche chiacchiere, signori filosofi, il pensiero di Aristotele non faceva una grinza, non offendeva l’Islam, era logico e sacrosanto, così come sacrosanti sono i risultati dei trial che si onorano di tali nomi. Questi dati, che sanciscono l’indiscusso successo dei NAO sul warfarin, perché mai dovrebbero offendere chi del pensiero non se ne cura affatto? (per capir qualcosa, vedi avanti, la guerriglia). The ARISTOTLE study N Engl J Med 2011; 365

The ARISTOTLE study N Engl J Med 2011; 365 Torniamo all’ARISTOTLE, dunque: con apixaban la sicurezza è garantita ovunque, anche là dove si temono di più i sanguinamenti, ovvero nel cervello. The ARISTOTLE study N Engl J Med 2011; 365

E l’efficacia si manifesta in tutti i sottogruppi di pazienti…

La fragilità … e, in generale, in modo tanto più chiaro quanto più fragile sarà il paziente: anziano…

La fragilità … di basso peso…

La fragilità … a rischio tromboembolico maggiore o con una zoppicante funzione renale.

Apixaban better Warfarin better ... che fragilità! Apixaban: età >75 anni ed entità del filtrato glomerulare Stroke Cockcroft-Gault (eGFR mL/min) Apixaban Warfarin Major Bleeds E se accostiamo fragilità a fragilità, per esempio il paziente anziano con una riduzione del filtrato glomerulare, scopriamo che si riduce ancor di più lo stroke, e ciò non stupisce: minor clearance del farmaco, maggior farmaco in circolo, maggior effetto. Ciò che stupisce, e favorevolmente, è invece la riduzione dei sanguinamenti maggiori in questo paziente tanto compromesso, a riprova della sicurezza di apixaban. Apixaban better Warfarin better Halvorsen S et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehu046 epub February 2014

Ruff C.T. et al. Lancet 2014;383:955-62 Stroke or systemic embolism Major bleeding Quando si parla di NAO, quindi, apixaban non può che figurar bene, visto che coniuga un’indubbia efficacia con un eccellente grado di sicurezza: la metanalisi di Ruff colloca apixaban in una posizione di assoluto pregio. Ruff C.T. et al. Lancet 2014;383:955-62

La guerra è vinta, quindi?... NAO TAO La guerra è vinta, quindi, il warfarin è sconfitto: onore al grande combattente, che tanto ha fatto nella guerra contro l’ictus e l’embolia sistemica. Come si sa, e più volte l’abbiamo detto, alla guerra a volte si accompagna una lunga coda di guerriglia, fomentata da chi non vuole in alcun modo cedere, anche di fronte a ciò che, a pieno titolo, si chiama evidenza. La guerra è vinta, quindi?... Go, A. S. et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

TAO Si è cominciato con la storia dell’antidoto che manca. Ma l’antidoto che blocchi all’istante l’azione dell’anticoagulante non c’è nemmeno per il warfarin. Qualche dubbio, in merito? Per apixaban, e per i NAO in genere, l’antidoto è insito nella molecola stessa che, una volta sospesa, scompare rapidamente dal circolo.

ANNEXA-A Crowther M. et al. AHA Novembre 2014 17 Ciononostante, anche l’antidoto di apixaban arriverà tra non molto, così come quello di altri NAO (Si veda: http://atbv.it/lantidoto-ce/ ). Crowther M. et al. AHA Novembre 2014 17

NAO TAO La fa è valvolare… Go, A. S. et al. JAMA 2001;285:2370-2375. C’è chi dice che i NAO debbano essere usati solo se la fa non è valvolare… La fa è valvolare… Go, A. S. et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

Advance access published August 31, 2015 Si sappia, a tal proposito, che finalmente le nuove linee guida dell’EHRA (Si veda: http://atbv.it/nuove-linee-guida-dellehra/ ) dicono che la controindicazione assoluta all’uso di un NAO si ha solo nelle protesi meccaniche e nella stenosi mitralica moderata o severa. Advance access published August 31, 2015

Avezum A. et al. Circulation, DOI: 10.1161/114.014807 stroke or systemic embolism Warfarin eventi % Apixaban Apixaban, tra l’altro, mostra un risultato di efficacia vs warfarin tanto più evidente quanto più si trovi di fronte a una malattia della valvola cardiaca (Si veda: http://atbv.it/category/ohibo/ ): tanto maggiore il rischio, tanto migliore il risultato (Si veda: http://atbv.it/la-fibrillazione-atriale-non-valvolare-ovvero-un-inganno-verbale/ ). mesi Avezum A. et al. Circulation, DOI: 10.1161/114.014807

C’è insufficienza renale… NAO TAO E nell’insufficienza renale? C’è insufficienza renale… Go, A. S. et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

Riduzione relativa del rischio con i NAO nell’insuff. renale moderata Anche qui apixaban si dimostra sicuro, e probabilmente più di ogni altro nuovo farmaco anticoagulante a disposizione. Hart R. et al. Nat. Rev. Nephrol. 2012;8:569

Hohnloser S. et al. Eur Heart J 2012 Major bleed Una digressione che aiuta a risvegliar la memoria: è vero, minore è il grado di filtrato glomerulare, maggiore è il rischio di sanguinamento. Questo vale per l’apixaban ma, attenti bene, ancor più per il warfarin! Per lui, il warfarin, la curva, a valori bassi di FGR, si impenna: non useremo un NAO nell’insufficienza renale in stadio IV, ma dovremo d’ora in poi sapere che anche il warfarin andrà quantomeno sorvegliato bene. Hohnloser S. et al. Eur Heart J 2012

NAO TAO Uso altri farmaci… Go, A. S. et al. JAMA 2001;285:2370-2375. Gli oscurantisti ricordano poi le interferenze con gli altri farmaci: è vero, anche per i NAO ce ne sono, senz’altro meno che per il warfarin, ma ce ne sono. Uso altri farmaci… Go, A. S. et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

Flaker G. et al. JACC 2014;64:1541-50 Stroke or systemic embolism Major bleeding Apixaban, a differenza di altri, funziona bene sia che ci sia o che non ci sia in circolo l’amiodarone, per esempio, un antiaritmico cui non si rinuncia volentieri quando si vuol mantenere il ritmo sinusale (… che è il miglior antitrombotico che ci sia) nel paziente con f.a. parossistiche o persistenti. Flaker G. et al. JACC 2014;64:1541-50

E se fosse solo finzione?… NAO TAO E se tutto ciò fosse solo finzione? Fossero solo chiacchiere di filosofi? E se fosse solo finzione?… Go, A. S. et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

ma fanno riferimento a probabilità soggettive o a proprie euristiche. farmacovigilanza ed effetto Wells? Wells, effetto Fenomeno messo in evidenza da G. L. Wells nel 1992, per cui i giudici o la giuria quando emettono un verdetto sono riluttanti a considerare la probabilità della responsabilità dell'imputato su un piano puramente statistico, ma fanno riferimento a probabilità soggettive o a proprie euristiche. Una volta giunti nel mondo reale, i NAO hanno suscitato dubbi circa la sicurezza. Sono anticoagulanti, dopotutto, ed ecco fiorire le segnalazioni dei sanguinamenti da loro prodotti. Nel frattempo, il warfarin aveva forse smesso di far sanguinare? Che questo urlare «pericolo!» alla farmacovigilanza sia invece il prodotto del ‘famosissimo’ effetto Wells? Il mondo reale

Lip G.Y.H et al:lA real world comparison of major bleeding risk among NVAF patients newly initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban or warfarin (per 100 person-year) Per apixaban c’è minor evidenza ‘di mondo reale’ rispetto a quanto ce ne sia per dabigatran e rivaroxaban. Che diamine, è giunto dopo! Certo è che cominciano a comparire dati anche per lui, dati che appaiono oltremodo confortanti. 28

after adjusting for clinical and demographic charcteristics Lip G.Y.H. et al.: risk of major bleeding among NVAF patients initiating anticoagulants after adjusting for clinical and demographic charcteristics 29

Deitelzweig S. et al.: adjusted risk of major bleeds and all-cause hospitalisation among patients treated with rivaroxaban or dabigatran compared to patients trea- ted with apixaban 30

Pan X. et al.: Real world discontinuation among early users of apixaban, dabigatran, rivaroxaban or warfarin among atrial fibrillation patients newly initiated on anticoagulation therapy: tell of first 200 days A D R W E l’aderenza, nel mondo reale? Come si comporterà questa molecola?

Pan X. et al.: Real world discontinuation among early users of apixaban, dabigatran, rivaroxaban or warfarin among atrial fibrillation patients newly initiated on anticoagulation therapy: tell of first 200 days W R D A Bene, molto bene, a quanto pare.

Conclusioni Go, A. S. et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

Sam Schulman Thromb Haemost 2014;111:575 Apixaban coniuga un eccellente grado di sicurezza con un’altrettanto eccellente efficacia: alcuni autori cominciano a disegnare podi per i diversi NAO. È giusto farlo, visto che non esistono confronti diretti tra loro? Forse no, comunque sia, conoscere le caratteristiche dell’uno e dell’altro tra i NAO aiuterà a sceglierli in modo consapevole, un modo che tenga conto degli elementi distintivi e del farmaco e del paziente; ciononostante… Sam Schulman Thromb Haemost 2014;111:575 Go, A. S. et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

Qualcuno forse ricorda le guerre diadochee? … forse qualcuno ha dimenticato le guerre diadochee? Si informi, e vedrà come lo scontro tra i generali (nel nostro caso i NAO) per la successione ad Alessandro Magno (il warfarin) altro non abbia portato che a guerre lunghe decenni, alla scomparsa dell’impero e a non saper nemmeno chi abbia vinto la contesa. Qualcuno forse ricorda le guerre diadochee?

l’emiplegia dell’anima La demenza, a Rochester L’obiettivo è quindi - e rimane - la lotta all’embolia, anche a quella piccola, silente, a quell’embolia che non dà stroke ma spegne il cervello, organo che a tutti dovrebbe rimanere caro. Questo permetterà a noi medici di leggere i trial clinici, e ai pazienti di dilettarsi ancora con la filosofia, una di quelle scienze che oggi vengono chiamate inutili, pensate un po’! Miyasaka Y et al. Eur Heart J 2007;28:1962

Raffaello Sanzio: Scuola di Atene Post scriptum: il signore con lo sguardo curioso è Averroè, che sbircia negli appunti di Pitagora. Siamo di fronte a un particolare del meraviglioso affresco di Raffaello, La scuola di Atene (un vero esempio di ‘buona scuola’). Pitagora, per chi non lo sapesse, oltre che ad aver generato il famoso teorema che ci ha rallegrato fin dalle elementari, fu il primo teorico del vegetarismo. Che Averroè già pensasse a un NAO, e lo facesse per sollevar l’umore di chi è stato privato del piacere dei vegetali a foglia larga? Raffaello Sanzio: Scuola di Atene