Basi storiche La storia dei farmaci antinfiammatori comincia 3500 anni fa con l’uso antico di decotti di piante (salice, mirto). 1500 a.C. Gli Egiziani usavano decotti di mirto per i dolori. 400 a.C. Ippocrate usava estratti di corteccia di salice per i dolori del parto. 30 d.C. Celso (De re medica) descrive i 4 sintomi dell’infiammazione: rubor, calor, tumor e dolor ed indica l’estratto di salice per risolverli. 100 d.C. Plinio il giovane, Dioscoride riportano l’uso di derivati del salice 200 d.C. Galeno descrive la functio lesa

Basi storiche I trial clinico: Il 2 Giugno 1763 il Reverendo Edmund Stone Chipping Norton, Oxfordshire illustra i suoi risultati alla Royal Society: “I have no other motives for publishing this valuable specific, than that it may have a fair and full trial in all its variety of circumstances and situations, and that the world may reap the benefits accurring from it.”

Basi storiche Felix Hoffmann sintetizzò l’acido acetil salicilico (aspirina) Felix Hoffman

for his work in this respect. Basi storiche In 1971, Dr. John Vane, pubblicò sul Nature un lavoro sul meccanismo d’azione dell’aspirina. 1982 Dr. Vane would win the Nobel Prize in Medicine for his work in this respect. 1927-2004

MECCANISMO D’AZIONE INIBIZIONE DEL’ENZIMA CICLO-OSSIGENASI (COX) CON CONSEGUENTE DIMINUZIONE DELLA PRODUZIONE DI PROSTAGLANDINE

Fosfolipasi Fosfolipidi COX LPOX EPOX STIMOLI: COLLAGENE, TROMBINA, BRADICHININA Fosfolipasi Fosfolipidi ACIDO ARACHIDONICO COX LPOX EPOX PROSTAGLANDINE TROMBOXANO EPOSSIDI LEUCOTRIENI

Struttura degli enzimi cicloossigenasici (PGH2 sintetasi o COX) Gli enzimi (PGH2 o COX) sono omodimeri ancorati alle membrane degli organuli interni delle cellule (compreso la membrana nucleare); la freccia indica il canale idrofobico attraverso il quale l’ac. arachidonico raggiunge il sito catalitico dell’enzima (eme, Tyr 385) H. Feng, Nat Struct Biol 2000;7:448

STRUTTURA DELLA CICLOOSSIGENASI Ogni singolo monomero è formato da tre domini strutturali: Un piccolo domino N terminale Un dominio di legame Un dominio catalitico molto grande nella terminazione carbossilica

Struttura degli enzimi cicloossigenasici (PGH2 sintetasi o COX) Hanno un gruppo prostetico, costituito da un gruppo eme con al centro un atomo di ferro, il quale passa da Fe+2 a Fe+3. L.J. Marnett et al., J Biol Chem, 274, 22903-22906, 1999

L’acido arachidonico è un acido eicosatetranoico e ha 4 doppi legami, viene convertito ad opera della ciclossigenasi. Essendo una perossidasi questo enzima contiene un gruppo prostetico, costituito da un gruppo eme, con al centro un atomo di ferro, che passa da Fe+2 a Fe+3 reagendo con l’ossigeno atmosferico trasportato dall’emoglobina, L’O2 passa a O2 con un elettrone spaiato. Quando l’acido arachidonico si accomoderà nel sito enzimatico porterà vicino al radicale perossidico che si trova legato al ferro del gruppo eme, un unico doppio legame. Si ha quindi la formazione di un endoperossido ciclico che si riarrangia fino a formare un anello a 5 termini. ACIDO ARACHIDONICO FANS COX PGH2 TXA2 PGE2, PGI2, PGF2

ACIDO ARACHIDONICO Segue una seconda reazione di perossidazione. Sia l’endoperossido che il perossido sono fortemente reattivi intervengono quindi delle reazioni di riduzione con formazione di un OH e la decomposizione dell’endoperossido. FANS COX PGH2 TXA2 PGE2, PGI2, PGF2 Inserire un anello a 5 termini significa aver costruito un farmacoforo rigido tale da essere riconosciuto solo da un determinato recettore che ha le distanze farmacoforiche complementari.

Rottura endoperossido PGG2 La COX perossida in 11 Formazione dell’endoperossido con il C9, Formazione del perossido in 15 Ossidrilazione in 15 Rottura endoperossido

BIOSINTESI DELLE PROSTAGLANDINE

Sintesi delle prostaglandine a partire dall’acido arachidonico Tyr 385 Tyr 385 Tyr 385 A. arachidonico entra nel sito catalitico della COX Acido arachidonico Formazione delle prostaglandine

PROSTAGLANDINE E INFIAMMAZIONE PGE2 Vasodilatazione COX Acido arachidonico PGE2 Dolore + bradichinina PGE2 Edema

La PGF2a è un potente induttore della contrattilità uterina

EFFETTI FARMACOLOGICI DEI FANS IN RELAZIONE ALLA INIBIZIONE DELLA COX Effetto anti-infiammatorio: inibizione della produzione di PGE2 e PGI2 in siti specifici Effetto analgesico: inibizione della produzione di PGE2 Effetto antipiretico: inibizione della produzione di PGE2 a livello ipotalamico

Sistema Effetto Sintesi PG EFFETTI COLLATERALI DEI FANS IN RELAZIONE ALLA INIBIZIONE DELLA COX Sistema Effetto Sintesi PG Gastrointestinale Gastrite erosiva Ulcera peptica Inibizione della PGE2 e PGI2 Piastrine Inibizione dell’aggregazione Inibizione del TXA2 Renale Ritenzione di liquidi, ridotta escrezione di Na Inibizione della PGE2 renale Uterino Ritardato travaglio Inibizione della PGE2 e PGF2a Allergie Broncospasmo, orticaria, rinite Prevalenza dei prodotti della LPX

FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS) EFFETTI FARMACOLOGICI Anti-infiammatorio Analgesico Antipiretico USI TERAPEUTICI Artrite reumatoide Spondilite anchilosante Osteoartrite Dolori muscolo-scheletrici Cefalea Dolore postoperatorio Dismenorrea primaria

CLASSIFICAZIONE CHIMICA DEI FANS Derivati dell’acido salicilico: acido salicilico, acido acetilsalicilico, salicilamide, diflunisal Derivati dell’anilina: paracetamolo Derivati dell’acido indolacetico: indometacina, sulindac Derivati dell’acido pirrolacetico: tolmetina Derivati dell’acido fenilacetico: Diclofenac, etodolac, ketorolac Derivati dell’acido naftilacetico: nabumetone Derivati dell’acido antranilico: acido mefenamico, acico flufenamico, acido niflumico, acido meclofenamico Derivati dell’acido propionico: ibuprofene, naproxene, fenoprofene, ketoprofene, flurbiprofene, Derivati dell’acido enolico: piroxicam, tenoxicam, meloxicam Sulfonanilidi: nimesulide

CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA DEI FANS FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E SCARSA AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA Paracetamolo, ketorolac FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO ED AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA MODERATA Derivati dell’acido propionico, derivati dell’acido antranilico FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA NOTEVOLE Salicilati, derivati dell’acido acetico, derivati dell’acido enolico, sulfonanilidi

1a generazione dei FANS Aspirina Dipirone Paracetamolo F. Hoffman C5H6 COOH N CH3 OOCCH3 O N NaSO3CH2N CH3 Aspirina F. Hoffman CH3 Dipirone Knorr, 1883 CH3CONH OH Paracetamolo J.Hopkins University 1877 Von Mehring 1893

Farmaci antiinfiammatori Salicilati

ACIDO ACETILSALICILICO E’ un acido debole, rapidamente assorbito dallo stomaco e dal primo tratto dell’intestino tenue. EFFETTI FARMACOLOGICI ANALGESICO: attivo sul dolore di lieve-media entità ANTIPIRETICO: riduce l’iperpiressia, ma non modifica la temperatura corporea normale. ANTI-INFIAMMATORIO: ad alte dosi è un potente anti-infiammatorio

ACIDO ACETILSALICILICO EFFETTO ANTITROMBOTICO: inibisce l’aggregazione delle piastrine. Questo effetto è evidente a basse dosi: 40-300 mg/die inibiscono l’ag- gregazione piastrinica per un periodo di 4-8 giorni. A queste dosi l’aspirina inibisce la sintesi del tromboxano, ma non quella della PGI2. Viene usata per ridurre l’incidenza di trombosi nel corso di interventi di by-pass aorto-coronarico e per ridurre l’incidenza di attacchi ischemici in pazienti con ischemia cerebrale transitoria. Per questo effetto l’aspirina è controindicata in pazienti con: Danno epatico grave Ipoprotrombinemia Deficit di vitamina K Emofilia

ACIDO ACETILSALICILICO EFFETTI COLLATERALI Gastrici: intolleranza gastrica, dolore epigastrico, vomito. Alle dosi più alte aumenta l’incidenza di ulcera gastrica. La lesione tipica da aspirina è una erosione superficiale con sanguinamento. Respirazione ed equilibrio acido-base: sono correlati con la dose. Ad alte dosi stimola i centri del respiro e induce alcalosi respiratoria che viene compensata da un aumento dell’escrezione renale dei bicarbonati. Dosi tossiche deprimono i centri respiratori con conseguente acidosi respiratoria non compensata. Questi eventi causano anche alterazioni dell’equilibrio degli elettroliti e dell’acqua provocando disidratazione.

ACIDO ACETILSALICILICO EFFETTI COLLATERALI Effetti neurologici: ai dosaggi più elevati l’aspirina provoca una sindrome neurologica nota come salicilismo caratterizzata da acufeni, diminuzione dell’udito e vertigini. Effetto antiaggregante piastrinico: aumenta il tempo di sanguinamento Reazioni allergiche: asma, orticaria, eruzioni cutanee

ACIDO ACETILSALICILICO USI TERAPEUTICI: Analgesia: nei dolori di lieve entità di diversa origine, ma non di origine viscerale. Dose: 600 mg Infiammazione: ad alte dosi viene usata nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’osteoartrite e della febbre reumatica. Dose: 3-4 g Antipiretico: trattamento sintomatico della febbre. Dose: 600 mg Antiaggregante: per ridurre l’incidenza di trombosi. Dose: 40-300 mg

La mesalazina è utilizzata nel morbo di Chron e nelle patologie infiammatorie a livello intestinale. Si trova in forme a rilascio controllato MMX (multimatrix system).

Sistema di rilascio MMX “Questo sistema di rilascio usa una matrice idrofilica e una lipofilica racchiuse in un rivestimento gastroresistente pH-dipendente per facilitare l’esposizione prolungata della mucosa del colon al 5-ASA. Il film gastroresistente, che ricopre il nucleo di multimatrice, ritarda il rilascio iniziale del farmaco attivo fino a quando la compressa è esposta a un pH di 7 o più alto, normalmente nell’ileo terminale. Come il rivestimento gastroresistente si disintegra, i fluidi intestinali interagiscono con la matrice idrofilica, causando il rigonfiamento della compressa e la formazione di una massa gelatinosa esterna. Questa massa rallenta la diffusione del farmaco attivo dal nucleo della compressa nel lume del colon. Come il nucleo della compressa e la massa gelatinosa circostante procede attraverso il colon, pezzi della massa gelatinosa gradualmente si staccano dal nucleo rilasciando 5-ASA. Inoltre la matrice idrofilica può aderire alla mucosa del colon, facilitando il rilascio mirato del farmaco. La matrice lipofilica (insieme al 5-ASA) è dispersa all’interno della matrice idrofilica, creando un parziale ambiente idrofobico. Ciò rallenta la penetrazione dei fluidi acquosi nel nucleo della compressa, riducendo la dissoluzione del farmaco e quindi prolungando l’attività terapeutica.” Gastoenterology 2007; 132:66-75

RESERVOIR MMX

Farmaci analgesico-antipiretici

Il paracetamolo E’ un analgesico, un ottimo antipiretico, ma non è un antiinfiammatorio Sembra inibire l’enzima COX-3, presente soprattutto a livello centrale

Proprietà farmacologiche PARACETAMOLO Proprietà farmacologiche E’ analgesico e antipiretico, ma non ha attività anti-infiammatoria. Quest’ultima caratteristica viene attribuita al fatto che il paracetamolo è un debole inibitore delle COX in presenza di elevate concentrazioni di perossidi come accade nelle lesioni infiammatorie. Non modifica la respirazione e l’equilibrio acido-base Non influenza l’aggregazione piastrinica E’ scarsamente gastrolesivo Viene usato come ANALGESICO e ANTIPIRETICO in alternativa all’aspirina

PARACETAMOLO Effetti collaterali Ai dosaggi terapeutici (325-500 mg 4 volte al giorno per l’adulto) non ha effetti collaterali significativi. Alle dosi più alte sono stati osservati vertigine, eccitazione e disorientamento. Può dare rash cutanei e discrasie ematiche (neutropenia e trombocitopenia). L’effetto collaterale più serio è la epatotossicità. L’assunzione di 15 g di paracetamolo nell’adulto e di 4 g nel bambino può essere fatale. La morte è causata da grave epatotossicità con necrosi lobulare centrale, talvolta associata con necrosi tubulare renale. I sintomi precoci del danno epatico sono nausea, vomito, diarrea, dolori addominali. Un allungamento dell’emivita indica la presenza di danno epatico.

Inibitori selettivi COX-3 Chandrasekharan et al., PNAS, 99, 13926-13931,2002

Metamizolo Dipirone, Analgin, Novalgin, I derivati del pirazolone sono prescrivibili con limitazione perché epatotossici. Quelli che sono in commercio sono in disuso perché provocano agranulocitosi

2a generazione dei FANS Acido antranilico Acido arilacetico 1960-1970 Acido antranilico Acido arilacetico Acido arilpropionico

Acidi N-arilantranilici(acidi fenamici) Acido Meclofenamico Acido mefenamico

LENIDOLOR la posologia dovrebbe essere regolata individualmente adottando la dose minore efficace. Nell'anziano è conveniente adottare una posologia iniziale ridotta e controllare attentamente la terapia. L'acido meclofenamico è un composto dotato di notevole attività analgesica, antinfiammatoria, ed antipiretica. Gli studi sugli animali hanno escluso che la sua azione terapeutica sia mediata da una stimolazione dell'asse ipofisi-surrene. L'acido meclofenamico inibisce la sintesi delle prostaglandine e compete con queste sui recettori, inibisce inoltre la conversione dell'acido arachidonico secondo la via lipoossigenasica. Pertanto tali proprietà possono essere responsabili della sua spiccata attività antalgica ed antiinfiammatoria. A differenza dell'acido acetilsalicilico e di molti altri antiinfiammatori non steroidei, l'acido meclofenamico non riduce l'aggregazione piastrinica e non prolunga il tempo di emorragia. L'acido meclofenamico, come altri antiinfiammatori non steroidei, potenzia l'effetto degli anticoagulanti cumarinici come la warfarina e pertanto il dosaggio di quest'ultima dovrà essere ridotto per prevenire un eccessivo allungamento del tempo di protrombina. Si dovrà escludere l'impiego contemporaneo di acido acetilsalicilico o altro antiinfiammatorio non steroideo per evitare sia la riduzione dei livelli ematici di acido meclofenamico sia il maggior rischio di disturbi gastrointestinali. L'uso concomitante di antiacidi non interferisce con l'assorbimento dell'acido meclofenamico. In caso di associazione con corticosteroidi ogni riduzione della posologia di questi ultimi dovrà essere graduale.

Sintesi dello ACIDO MEFENAMICO

Acidi aril eteroaril acetici

DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO Diclofenac (Voltaren): ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e antipiretiche e potenza maggiore dell’indometacina, del naproxene e di altri FANS. E’ indicato per le patologie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide e l’osteoartrite alla dose di 100-200 mg/die. Viene anche utilizzato come analgesico nel caso di lesioni muscolo-scheletriche, tendiniti, dolore post-operatorio e dismenorrea (50 mg). Viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e ha emivita breve, di 1-2 ore. Effetti collaterali: L’effetto collaterale più comune è la gastrolesività. Può indurre ulcere. Altri effetti indesiderati sono ritenzione di liquidi e formazione di edemi, effetti centrali come sonnolenza, confusione, reazioni allergiche e, raramente, diminuzione della funzionalità renale.

Lumiracoxib Il lumiracoxib è un principio attivo di indicazione specifica per ridurre il dolore e la flogosi nelle malattie muscoscheletriche e reumatologiche. Appartiene alla classe dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS),inibitore selettivo della ciclossigenasi 2. . Viene utilizzato come trattamento contro il dolore anche in forma grave come nel caso della dismenorrea o in seguito ad interventi chirurgici, contro malattie quali l’osteoartrosi e similari. Sconsigliato nei minorenni, in caso di insufficienza renale e in allattamento. Effetti indesiderati sono stati riportati anche stitichezza, flatulenza, tosse, faringite, sintomi di tipo influenzale, infezioni respiratorie e urinarie; meno comunemente ulcere aftose, secchezza delle fauci, dolore toracico, alterazioni del gusto, alterazione dell'appetito e crampi muscolari. Posologia Osteoartrosi, 100mg al giorno Dolore grave, 400mg al giorno (massimo per cinque giorni consecutivi decorsi il quale si deve necessariamente terminare il trattamento) Dismenorrea 200mg al giorno (in cicli massimo di tre giorni)

DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO Indometacina: E’ derivato indolico dotato di una una potente azione anti-infiammatoria. E’ più tossica, ma più efficace dell’aspirina. Viene utilizzata nella terapia dell’artrite reumatoide, della spondilite anchilosante, dell’osteoartrite dell’anca e della gotta acuta ed è efficace anche in condizioni infiammatorie extraarticolari come la pericardite. Non viene utilizzata come analgesico o per le patologie infiammatorie minori. Effetti collaterali: Alle posologie più elevate induce formazione di ulcere, emorragie gastro-intestinali, pancreatite. Il 15-25% dei pazienti soffre di cefalea, vertigini, confusione e depressione. Si sono verificati episodi psicotici con allucinazioni (rari). Induce reazioni ematologiche serie come trombocitopenia e anemia aplastica. Ha un’emivita di 4-5 ore. Antagonizza l’effetto anti-ipertensivo della furosemide e degli ACE-inibitori.

Sintesi della INDOMETACINA

5fluoro-2-metil-3-indanone

Tolmetin Tolmetin is a nonsteroidal anti-inflammatory agent. Studies in animals have shown tolmetin to possess anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity. In the rat, tolmetin prevents the development of experimentally induced polyarthritis and also decreases established inflammation. In patients with either rheumatoid arthritis or osteaoarthritis, tolmetin is as effective as aspirin and indomethacin in controlling disease activity, but the frequency of the milder gastrointestinal adverse effects and tinnitus was less than in aspirin-treated patients, and the incidence of central nervous system adverse effects was less than in indomethacin-treated patients. In patients with juvenile rheumatoid arthritis, tolmetin is as effective as aspirin in controlling disease activity, with a similar incidence of adverse reactions. tolmetin has produced additional therapeutic benefit when added to a regimen of gold salts and, to a lesser extent, with corticosteroids. Tolmetin should not be used in conjunction with salicylates since greater benefit from the combination is not likely, but the potential for adverse reactions is increased. The mode of action of tolmetin is not known. However, studies in laboratory animals and man have demonstrated that the anti-inflammatory action of tolmetin is not due to pituitary-adrenal stimulation. Tolmetin inhibits prostaglandin synthetase in vitro and lowers the plasma level of prostaglandin E in man. This reduction in prostaglandin synthesis may be responsible for the anti-inflammatory action. Tolmetin does not appear to alter the course of the underlying disease in man.

NABUMETONE

DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO Nabumetone (Artaxan, Nabuser): si tratta di un profarmaco di natura chetonica che viene convertito nell’organismo nel derivato acetico farmacologicamente attivo. E’ un inibitore preferenziale della COX-2. Le sue proprietà farmacologiche sono del tutto analoghe a quelle degli altri FANS. Alla dose di 1g/die si è dimostrato efficace nel trattamento dell’artrite reumatoide e dell’osteoartrite. Ha una emivita superiore alle 24 ore che permette di somministrarlo una volta al giorno. Effetti collaterali: Ha dimostrato minor incidenza di effetti collaterali rispetto agli altri FANS. In particolare l’incidenza di gastriti e di ulcera gastrica è nettamente inferiore rispetto agli altri FANS. Può dare cefalea, sonnolenza e acufeni

Acidi aril e eteroarilpropionici

Ketorolac: E’ un potente analgesico moderatamente anti-infiammatorio Ketorolac: E’ un potente analgesico moderatamente anti-infiammatorio. (marketing : Toradol e Lixidol) è un farmaco antinfiammatorio non-steroideo (FANS) si comporta inibendo la sintesi corporea di prostaglandine. Una soluzione oftalmica di ketorolac è disponibile sotto il nome di Acular ed è usata per trattare il dolore dell'occhio ed alleviare i bruciori delle allergie stagionali. ACULAR ha dimostrato di ridurre il livello di prostaglandine nell’umore acqueo dopo somministrazione topica oftalmica.Ketorolac trometamolo somministrato per via sistemica non causa costrizione pupillare. I risultati degli studi clinici indicano che ACULAR non possiede effetti significativi sulla pressione intraoculare A differenza degli analgesici oppioidi non dà tolleranza, dipendenza e depressione respiratoria. Viene utilizzato per via intramuscolare (30-90 mg) nella terapia del dolore post- operatorio come alternativa agli oppioidi. Effetti collaterali: Dolore epigastrico, dispepsia e nausea. Sonnolenza, confusione, cefalea. Inibisce l’aggregazione delle piastrine.

Sintesi Ketorolac

Derivati dell’acido propionico Ibuprofene. Viene utilizzato come anti-infiammatorio nell’artrite reumatoide, osteoartrosi, periartriti, lombalgie, sciatalgie alla dose di 2400 mg/die. A dosi inferiori è privo di attività anti-infiammatoria e viene usato come analgesico in varie forme dolorose tra cui cefalea e dismenorrea (400 mg ogni 4-6 ore). Ha emivita breve, di 1-2 ore, è fortemente legato alle proteine plasmatiche, non interagisce con gli anticoagulanti. Effetti collaterali: lieve irritazione gastrica caratterizzata da dolore epigastrico, nausea, bruciore. L’incidenza di questi effetti è meno frequente rispetto all’aspirina e all’indometacina. Alle dosi più alte aumenta l’incidenza di ulcere gastroduodenali. Effetti collaterali più rari ed evidenti alle dosi più alte sono eritema, acufeni, vertigini, ansietà, ritenzione idrica, nefrotossicità. Raramente sono stati segnalati casi di anemia aplastica e agranulocitosi.

Sintesi dello IBUPROFENE

Derivati dell’acido propionico Naproxene Ha lo stesso profilo farmacologico e le stesse indicazioni dell’ibuprofene. E’ un farmaco ben tollerato. Ha lunga emivita, 12-15 ore. L’emivita è circa raddoppiata nei pazienti anziani rendendo quindi necessarie modifiche di dosaggio. Si lega fortemente alle proteine plasmatiche Effetti collaterali: lieve irritazione gastrica, aumento del tempo di protrombina, cefalea, ototossicità, sonnolenza, vertigini. Alle dosi più alte aumenta l’incidenza di ulcere gastroduodenali. Raramente sono stati segnalati casi di trombocitopenia, agranulocitosi e nefrotossicità.

Sintesi del KETOPROFENE

“Oxicam”

3a generazione dei FANS 1980 Tenoxicam Piroxicam

Piroxicam: è equivalente all’aspirina, indometacina o naproxene DERIVATI DELL’ACIDO ENOLICO Piroxicam: è equivalente all’aspirina, indometacina o naproxene nella terapia dell’artrite reumatoide e dell’osteoartrite. E’ meglio tollerato dell’aspirina e dell’indometacina. Il principale vantaggio del piroxicam è la sua lunga emivita (circa 50 ore) che ne permette una sola somministrazione (20 mg) al giorno. Effetti collaterali: i più comuni sono rappresentati dai disturbi gastro-intestinali. Se utilizzato a dosi superiori a 20 mg/die aumenta l’incidenza di ulcera peptica. Altre reazioni sfavorevoli sono cefalea, vertigini e acufeni.

Scompare il gruppo carbonilico Comincia a scomparire la struttura lineare Attraverso una tautomeria cheto-enolica si forma un intermedio con un estesa delocalizzazione di carica, quindi stabile.

Sintesi del PIROXICAM

MELOXICAM (Mobic, Leutrol) E’ un inibitore preferenziale della COX-2 con attività analgesica e anti-infiammatoria. Viene somministrato alla dose di 7.5 mg al giorno per la terapia dell’osteoartrite e nei casi più gravi la dose può essere aumentata a 15 mg. Nel caso dell’artrite reumatoide viene somministrato alla dose di 15 mg al giorno. Non è gastrolesivo. Essendo un farmaco relativamente nuovo sarà necessario valutarne l’efficacia a lungo termine e la tossicità.

4a generazione dei FANS Rofecoxib Celecoxib Meloxicam Nimesulide 1995-2000 Rofecoxib Celecoxib 1980-1990 Meloxicam Nimesulide

Alcune caratteristiche COX-1 COX-2 71 kDa, ~600 a.a. Identificato e clonato intorno al 1991 Substrato: acido arachidonico ed altri acidi grassi COX-1 71 kDa, ~600 a.a. Purificato nel 1976, clonato nel 1988 Substrato: acido arachidonico 63% di omologia, simile affinità per l’acido arachidonico From J. Vane et al., Ann. Rev: Pharmacol Tox., 1998, 38: 97-120

LA COX-1: UN ENZIMA COSTITUTIVO La COX-1 è una isoforma costitutiva espressa in tutte le cellule dell’organismo e in particolare nei vasi, nello stomaco, nelle piastrine e nel rene. La COX-1 svolge un ruolo importante nella formazione fisiologica delle prostaglandine coinvolte nella modulazione locale di funzioni quali la secrezione di acido e di muco nello stomaco, l’aggregazione piastrinica e la funzionalità renale

LA COX-2: UN ENZIMA INDUCIBILE La COX-2 è una isoforma inducibile che non è normalmente presente nelle cellule differenziate e che viene rapidamente indotta dagli stimoli pro-infiammatori in diversi tipi cellulari come macrofagi, sinoviociti, fibroblasti e cellule endoteliali dei vasi   La COX-2 non è presente a livello gastro-intestinale e nelle piastrine ma è stata identificata nel sistema nervoso centrale dove sembra giocare un ruolo importante nei meccanismi del dolore e della febbre.

LA COX-2 E’ RESPONSABILE DELL’INFIAMMAZIONE E DELL’IPERALGESIA La specificità di distribuzione tissutale e di inducibilità della COX-1 e della COX-2 ha portato alla formulazione di un nuovo paradigma con il quale affrontare il problema degli effetti collaterali più comuni dei FANS: la gastrolesività e l’inibizione dell’aggregazione piastrinica    LA COX-2 E’ RESPONSABILE DELL’INFIAMMAZIONE E DELL’IPERALGESIA   LA COX-1 E’ CRITICA PER LA PROTEZIONE GASTRICA E PER LA FUNZIONALITA’ PIASTRINICA

CLASSIFICAZIONE DEI FANS IN BASE ALLA SELETTIVITA’ PER COX-1 E COX-2 FANS COX-1 SELETTIVI: ASPIRINA a basse dosi FANS NON SELETTIVI: FANS classici FANS COX-2 PREFERENZIALI: MELOXICAM NIMESULIDE FANS COX-2 SELETTIVI: CELECOXIB ROFECOXIB

Farmaco Affinità per COX-1 COX-2 AFFINITA’ DEI FANS PER COX-1 E COX-2 Farmaco Affinità per COX-1 COX-2 Aspirina + + + + + Indometacina Piroxicam

AFFINITA’ DEI FANS PER COX-1 E COX-2 Farmaco Affinità per COX-1 COX-2 Ibuprofene + + + Ketoprofene Naproxene Fenoprofene Ac. mefenamico Ac. flufenamico

AFFINITA’ DEI FANS PER COX-1 E COX-2 Farmaco Affinità per COX-1 Affinità per COX-2 Nabumetone + +++ Nimesulide Meloxicam

Differenze nella conformazione spaziale della COX1 e della COX2 da Nature 384: 644, 1996 (modificato)

.

Sintesi della NIMESULIDE

Inibitori della COX-2 Nella nimesulide la distanza che intercorre fra NO2 e l’anello 1 e la distanza tra l’NO2 e l’anello 2,è essenziale per l’attività. Nel Celecoxib le distanze tra il CF3 (bioisostero dell’NO2) e i due anelli permettono il giusto adattamento nel sito della COX-2

AFFINITA’ DEI FANS PER COX-1 E COX-2 Farmaco Affinità per COX-1 Affinità per COX-2 Celecoxib - +++ Rofecoxib

SELETTIVITTA’ DELL’AZIONE SU COX2 DA PARTE DI ROFECOXIB E CELECOXIB

Struttura della COX-2 Tyr 385 Val 523 Arg 120 Side pocket Arg 120 Hawkey C.J. Lancet 353; 307-314, 1999

A view of the "side pocket" found at the side of the COX-2 active site A view of the "side pocket" found at the side of the COX-2 active site. The COX-2–selective inhibitor SC-558 Celecoxib SC-558 Celecoxib FitzGerald and Loll, JCI, 2001, Volume 107, 1335-1338

Recenti indicazioni terapeutiche dei FANS Poliposi familiare del colon, carcinoma del colon retto(Coxib); queste molecole sono anche in studio per altre neoplasie Prevenzione e progressione del morbo di Alzheimer (?)

CELECOXIB STUDI SULL’EFFICACIA CLINICA Sono stati condotti 52 studi controllati con celecoxib nei quali sono stati arruolati in più di 600 centri circa 14.000 soggetti trattati con dosi di 100-400 mg al giorno. In più di 7000 pazienti affetti da osteoartrite la somministrazione di celecoxib alla dose di 100 e 200 mg/die si è dimostrata efficace nel ridurre il dolore articolare e l’infiammazione in modo simile al naproxene somministrato alla dose di 500 mg due volte al giorno. In più di 3000 pazienti affetti da artrite reumatoide la somministrazione di celecoxib alla dose di 200 mg una volta al giorno o 100 mg due volte al giorno ha alleviato i segni e i sintomi della malattia (dolore e edema articolare) in modo comparabile a 1000 mg di naproxene.

CELECOXIB L’azione anti-infiammatoria e analgesica del celecoxib (200 mg) nell’artrite reumatoide è risultata simile a quella del diclofenac (75 mg due volte al giorno) e del naproxene (500 mg 2 volte al giorno) e superiore a quella del placebo. L’effetto clinico massimale è stato riscontrato alla seconda settimana di somministrazione e si è mantenuto tale per tutta la durata dello studio (12 settimane) STUDI SULLA SICUREZZA CLINICA E SULLA TOLLERABILITA’ In questi studi hanno preso parte più di 11.000 pazienti trattati con una dose giornaliera di celecoxib di 200 mg o più. 400 soggetti sono stati trattati con 800 mg al giorno 3900 pazienti sono stati trattati per almeno 6 mesi 2300 pazienti sono stati trattati per 1 anno 124 pazienti sono stati trattati per 2 anni.

CELECOXIB EFFETTI GASTROINTESTINALI Nei pazienti trattati con celecoxib (200 mg 2 volte al giorno) l’incidenza di ulcere gastroduodenali si è dimostrata statisticamente inferiore rispetto al naproxene (500 mg 2 volte al giorno), all’ibuprofene (800 mg tre volte al giorno) e al diclofenac (75 mg due volte al giorno). L’incidenza di ulcere gastroduodenali associate all’uso di celecoxib, somministrato anche a dosi 4 volte maggiori di quelle terapeutiche (800 mg), non si è dimostrata significativamente diversa da quella del placebo.

EFFETTI DEL CELECOXIB SULL’INCIDENZA DI ULCERE

CELECOXIB EFFETTI GASTROINTESTINALI A conferma del buon profilo di sicurezza e tollerabilità gastrica del celecoxib sono disponibili i primi dati di farmacovigilanza dopo i primi 6 mesi di commercializzazione del farmaco negli USA che dimostrano che l’incidenza di patologie gastrointestinali gravi nei pazienti trattati è analoga a quella riscontrata nella popolazione non trattata con i FANS. Nei pazienti trattati con celecoxib gli effetti collaterali a carico dell’apparato gastrointestinale che si sono manifestati con maggior frequenza sono: dispepsia, diarrea e dolore addominale, tutti di gravità compresa fra lieve e moderata.

Etoricoxib L'Etoricoxib è un antinfiammatorio usato per la riduzione del dolore da osteoartrosi, artrite reumatoide e artrite gottosa acuta. Come tutti i COXIB, si caratterizza per la capacità di inibire in maniera selettiva l'isoforma 2 dell'enzima ciclossigenasi (COX-2). L'inibizione della COX-2 riduce la formazione di prostaglandine (PG) a partire dall'acido arachidonico. Tra le varie funzioni svolte dalle PG, va ricordato il loro ruolo nell'infiammazione. I COXIB hanno un'azione meno marcata sull'attività dell'isoforma 1 dell'enzima ciclossigenasi (COX-1), il che riduce la tossicità gastrointestinale del farmaco rispetto agli inibitori non selettivi. Questo è stato dimostrato in numerosi studi clinici effettuati con differenti farmaci