Ipertermia oncologica radiativa : Spunti di riflessione

outlook ° generalità sulla radiazione e.m. non ionizzante °calore e materia inerte °calore e tessuti ° calore e tessuti vascolarizzati °sinergie terapeutiche

? CELLULE DI MAMMIFERO -79 °C : restano vitali per un tempo indefinito in azoto liquido 0 °C : muoiono congelate 33-39 °C : massima cinetica di crescita 45 °C : letalmente colpite ?

Range delle radiazioni e.m. ionizzanti Range delle microonde

CALORE EFFETTI NON TERMICI NEI TESSUTI BIOLOGICI Eccitazione moti Rotazionali in mole- Cole con momento Di dipolo elettrico Correnti di sposta- Mento in mezzi vi- scosi assorbimento Formazione di catene Parallele alle linee di Forza elettriche Per attrazione tra Forze di dipolo Indotte Saturazione dielettrica In soluzioni biologiche Eccitazione moti Traslazionali e Vibrazionali Correnti di conduzione Dissipazione di energia Per effetto Joule EFFETTI NON TERMICI NEI TESSUTI BIOLOGICI CALORE

Effetti termici sulle cellule: - colture cellulari

Gli effetti sono proporzionali alla temperatura T raggiunta e alla durata t del riscaldamento. Per comodità spesso si definisce un ‘tempo equivalente’ a 43°C. definito con il nomogramma.

Colture cellulari WiDr=colon carc A549=lung carc 18Lu=normal lung fibroblast U87HG=glioblastoma-astroc. Alla temperatura di 41°C le linee di provenienza umana sembrano più termosensibili.

Colture cellulari WiDr=colon carc A549=lung carc 18Lu=normal lung fibroblast U87HG=glioblastoma-astroc. Alla temperatura di 43°C le linee tumorali umane sembrano più termosensibili di quelle non tumorali.

Colture cellulari WiDr=colon carc A549=lung carc 18Lu=normal lung fibroblast U87HG=glioblastoma-astroc. Alla temperatura di 45°C le linee tumorali umane sembrano meno termosensibili di quelle murine.

Il comportamento delle cellule sembra pertanto: specie-specifico differenziato in ranges ristretti di temperatura

Meccanismi cellulari 1 Reazioni citoplasmatiche: Ipertrofia dell’ apparato di GOLGI e aumento in numero e volume dei RIBOSOMI

Meccanismi cellulari 2 Alterazione della sintesi di macro- molecole e inattivazione e denatu- razione delle proteine

Meccanismi cellulari 3 Rottura di singola elica del DNA e inattivazione degli enzimi re- sponsabili della riparazione del DNA danneggiato

Meccanismi cellulari 4 Alterazione della permeabilità, fluidità e composizione lipidica della membrana Ruolo delle HSP

RUOLO DIRETTO NELLO SVILUPPO DELLA TERMOTOLLERANZA CHAPERONE: Riconoscono e riparano Le proteine denaturate

Risposta dei tessuti perfusi

Trattazione fisica: Noto l’assorbimento di potenza DW nel volume di tessuto DV e densità r ( il cd SAR: si calcola il campo di temperature T (x) : (c= calore specifico. k=cost di conduzione) con le opportune condizioni al contorno: Isoterme : T = To Adiabatiche: dT / dx = 0 Convettive: dT/dx = -(h/k) (T – To)

Grandi vasi In un tessuto PERFUSO ovviamente tali condizioni al contorno andranno poste localmente sui singoli vasi. Si noti che per liquidi in movimento sia la trattazione termica sia quella fluidodinamica vanno integrate.

Le condizioni al contorno giocano un ruolo determinante. Definito il numero di Biot Bi come il rapporto tra costante convettiva h e conduttiva k moltiplicato per una lunghezza caratteristica del sistema, il campo termico all’interno del sistema stesso DIPENDE IN MODO CRITICO da Bi.

E’ un fenomeno rilevante per i grandi vasi, che ‘disperdono’ notevolmente il calore.

Caratteristiche dei compartimenti vascolari ri = raggio tipico del vaso (m) Xeq,i= lunghezza di equilibrio (m) Li/Xeq,i= rapporto tra la lunghezza tipica del vaso e Xeq,i

microcircolo

Organo bersaglio HT oncologica: microcircolo tumorale mancanza di innervazione e muscolo liscio incapacità di rispondere a stimoli vasoattivi (dilatazione, costrizione) organizzazione spaziale disordinata e tortuosa

Qual è la soglia del DANNO?

Nel tumore c’è una grande risposta iperemica a temperature subletali

Selezione del target ‘clinico’ Dati sulla donna: C.Guiot et al., Perfusion and thermal field during hyperthermia: experimental measurements and modelling in recurrent breast cancer, Phys. Med. Biol. 1998 Selezione del target ‘clinico’ 2 pazienti con recidive su parete toracica (vasi di ‘fase III’), operate e radiotrattate  DFT 30-46 Gy (2 Gy/fraz) con e- 6 e 12 MeV + 6 sedute bisettimanali (60 min/fraz) di HT associazione HT + RT nel trattamento di recidive su parete toracica  aumento del TER (1.222.36) Vernon et al., IJROBP, 39: 371-380, 1997

Misure di temperatura e perfusione 3 cateteri infissi nella regione trattata ( 1 cm di profondità) per il posizionamento delle sonde termometriche multipunto (fibre ottiche) e della sonda di perfusione (0.5 mm3, sistema Laser Doppler He-Ne) Applicatori e sistema di riscaldamento 2 applicatori a guida d’onda caricata (434 e 915 MHz) + bolus sistema per HT superficiale automatico, a feedback per la regolazione di potenza, volume e T bolus

(a) temperatura sperimentale (°C) Risultati (a) temperatura sperimentale (°C)

Risultati (c) perfusione (u.a.)

MODELLO DI WEINBAUM & JIJI teorico sperimentale

Risultati Conduttività efficace media stimata (wb(t)  wb,med)

Iperemia ossigenazione

Temperatura sopraletale >>>>>IPERTERMIA Temperatura subletale >>>>>>>MILD HYPERTHERMIA ^ Iperemia ossigenazione

Mild-hyperthermia >>>>>sinergia con RT Dopo un’ iniziale uniformità, il deflusso di calore avviene in modo differenziato: è maggiore nelle zone vascolarizzate e minore nelle zone anossiche, dove viene massimizzato il danno.

Il comportamento è speculare rispetto a quello della RT

E la sinergia è massimizzata da trattamenti contemporanei

Sinergie con la CHEMIOTERAPIA Si basano essenzialmente su due effetti: Aumentare il danno termico (Tubulin-disrupting drug CA-4. Cobrestatin disodium Phospate) 2) Aumentare l’efficacia del farmaco tramite il calore (cisplatin. Carboplatin. Bleomycin. Ifosfamide. 5-fluoro Uracil).

I testi e le parti iconografiche provengono dalle seguente BIBLIOGRAFIA: Overgaard et al Int J Radiat Onc Biol Phys 16, 1989 Brizel et al Cancer Res 56 1996 Bistolfi L’ipertermia in terapia oncologica. Piccin 1981 Armour et al Cancer Res 53 1993 Vigh et al TIBS 23 1998 Ciocca et al J Natn Cancer Inst 85 Byung et al Int J Radiat Onc Biol Phys 35 Song Cancer Res 44 1984 Song et al Seminars in oncology 24 1997 D’Amore et al Ann Rev Physiol 49 1987 Guy et al Proceedingds IEEE 62 1974 Incropera & DeWitt Fundamentals of heat & mass transfer. Wiley & Sons. NY