Sviluppo clinico e problematiche registrative dei farmaci a bersaglio molecolare in sottogruppi di pazienti Francesco Perrone Istituto Nazionale Tumori Napoli

Temo ci sia un disagio… Nonostante – la sigla NGS nel titolo di questo bel convegno (complimenti a Bruno, Roberto e Cristina Oliani) – e le belle relazioni che mi hanno preceduto In ambulatorio abbiamo ancora relativamente poco che sia realmente il frutto di una “valutazione molecolare estesa” E non è (oggi) del tutto chiaro come e quando potremo avere di più

La parola chiave è: registrazione Un termine e un processo con il quale molti hanno un cattivo rapporto – Richiama il senso della regola che si sovra-impone per legge alla evidenza scientifica (ricercatori) – Richiama il senso della limitazione della “libertà clinica” (medici nella pratica clinica) – Richiama, se non c’è, il senso del diniego (potenzialmente definitivo) di una opportunità terapeutica (pazienti) – Richiama il “divieto” di vendere fino a… (azienda farmaceutica)

Non è così (o almeno non dovrebbe) La registrazione è il momento nel quale una riflessione di alto profilo deve tirare le somme su quale è il valore di un nuovo possibile trattamento In sua assenza vi è un elevato rischio di sovrastima (sottostima) della utilità dei nuovi farmaci E’, alla fine, un processo che garantisce tutti, pazienti, medici e aziende del farmaco

Riguardo ai farmaci a bersaglio molecolare poco frequente… Quello che è già avvenuto – Si può raccontare e criticare Quello che non è ancora avvenuto – Si possono delineare gli elementi che nel bene e nel male si dovranno tener presenti

Crizotinib

Kwak EL, et al. NEJM 2010; 363 (18): Open-label, multicenter, two-part phase 1 trial Maximum tolerated dose of 250mg po BID Dramatic response during dose-escalation in 2 NSCLC patients with FISH positive for ALK rearrangement

Soda M, et al. Nature. 2007;448: Screened cDNA library derived from tumor Fusion results from a small inversion within chromosome 2p N-terminal half of EML4 is fused to intracellular kinase domain of ALK Found in 2-5% of NSCLC patients Mutually exclusive with EGFR mutations

4. Shaw AT, et al. JCO 2009; 27: Kwak EL, et al. N Engl J Med. 2010; 363: US Food and Drug Administration EML4-ALK chromosomal rearrangements reported in NSCLC [1] 2011 EML4-ALK defines a molecular subset of NSCLC with distinct clinical characteristics [4] Preclinical studies document antitumor activity of ALK inhibitors in lung cancer cell lines and xenografts [2,3] Crizotinib produces a response in 47/82 ALK+ patients and a 6-month PFS of 72% [5] FDA approves crizotinib for treatment of ALK+ NSCLC with phase 1 data [6] ALK and Crizotinib Timeline 1. Soda M, et al. Nature 2007; 448: McDermott U, et al. Cancer Res 2008; 68: Koivunen JP, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:

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4. Shaw AT, et al. JCO 2009; 27: Kwak EL, et al. N Engl J Med. 2010; 363: US Food and Drug Administration EML4-ALK chromosomal rearrangements reported in NSCLC [1] 2011 EML4-ALK defines a molecular subset of NSCLC with distinct clinical characteristics [4] Preclinical studies document antitumor activity of ALK inhibitors in lung cancer cell lines and xenografts [2,3] Crizotinib produces a response in 47/82 ALK+ patients and a 6-month PFS of 72% [5] FDA approves crizotinib for treatment of ALK+ NSCLC with phase 1 data [6] ALK and Crizotinib Timeline 1. Soda M, et al. Nature 2007; 448: McDermott U, et al. Cancer Res 2008; 68: Koivunen JP, et al. Clin Cancer Res 2008; 14: EMA approves only after phase 3 data 2012

Median PFS 3 vs 7.7 months

Ma il contrasto lascia segni Doppio standard US-UE? –Purtroppo si, e dispiace –Auspicabile che non si ripeta –Necessaria armonizzazione delle strategie –Esistono elementi di disturbo capacità delle aziende farmaceutiche di condizionare le agenzie regolatorie? esplicite accuse quest’anno all’ASCO da oncologi americani sul fatto che il Congresso degli Stati Uniti (che detta le regole per il lavoro dell’FDA) sarebbe notevolmente condizionato dalla lobby farmaceutica (anche se questo è più rilevante rispetto al prezzo…)

Il tema metodologico è rilevante Ci si può fidare della fase 1? –Ovviamente si per la tossicità e la sicurezza

Il tema metodologico è rilevante Ci si può fidare della fase 1? –Ovviamente si per la tossicità e la sicurezza –Per l’efficacia… molto meno…

...matched 27% have tumor regression...unmatched 5% have tumor regression If phase 1 drug and tumor molecular aberration…

Il tema metodologico è rilevante Ci si può fidare della fase 1? – Ovviamente si per la tossicità e la sicurezza – Per l’efficacia… molto meno Quanto più è rara una variante molecolare tanto più vi è il rischio che la prognosi della malattia sia ignota e difforme rispetto al quadro complessivo e distorca la percezione di efficacia a lungo termine del trattamento

Il tema metodologico è rilevante Ci si può fidare della fase 1? – Ovviamente si per la tossicità e la sicurezza – Per l’efficacia… molto meno Quanto più è rara una variante molecolare tanto più vi è il rischio che la prognosi della malattia sia ignota e difforme rispetto al quadro complessivo e distorca la percezione di efficacia a lungo termine del trattamento – Per la definizione del “valore aggiunto”… per niente! Si tratta di valutazioni necessariamente comparative Di cui (come vedremo) abbiamo purtroppo bisogno

Tuttavia, bisogna pur chiedersi… Fino a che frequenza di malattia si può chiedere una evidenza randomizzata? –Il limite non è quello della traslocazione di ALK (lo dimostra la storia di crizotinib) –Ma le potenzialità diagnostiche del NGS aprono la strada a frequenze molto più basse…

Planned sample size: 30 patients

E’ ROS la soglia della rarità? 1:10 rispetto ad ALK… L’azienda (credo) non farà studi randomizzati –Perché è troppo raro? –O perché è una estensione? –E se fosse stata la prima indicazione? Neanche EMA (probabilmente) infierirà –Ricordatevi che ROS è molto vicino ad ALK nel kinoma… E comunque è già passato un anno dal NEJM…

Riguardo ai farmaci a bersaglio molecolare poco frequente… Quello che è già avvenuto –Si può raccontare e criticare Quello che non è ancora avvenuto –Si possono delineare gli elementi che nel bene e nel male si dovranno tener presenti

Nuove metodologie di studio Molti lavori teorici –Enrichment designs –Biomarker-driven designs –Adaptive trials –Umbrella trials (disease oriented) –Basket trials (histology independent) –… Poche proposte riguardo al “molto raro” Qualche risultato disponibile in termini di generazione di ipotesi e “proof of concept”

741 screenati 496 “profilati” 203 non “targetable” 195 randomizzati

Non prostate Non breast Non NSCLC Non melanoma

Considerazioni a fini registrativi? Niente di quanto fino ad ora prodotto sembra supportare modalità innovative di registrazione Al di fuori delle anomalie “note” (es. EGFR, ALK, …), le rarità emergenti da strategie NGS-like non producono (per ora) segnali incoraggianti SHIVA sicuramente scoraggia l’uso “off-label biomarker-driven”… La registrazione su dati di attività (estrapolati da fase 1) sembra restare l’unica (discutibile) strada

Crizotinib is not cost-effective….

CANADESI!!!

We have no wish to hold back progress or investment; we would simply like our patients to be able to take advantage of major breakthroughs in lung cancer therapy. Natasha Leighl, JCO, November 1, :

Grazie per l’attenzione