Il sistema endocrino Indice delle lezioni: LEZIONE 1 : Il pancreas endocrino LEZIONE 3: Il sistema neuroendocrino: asse ipotalamo ipofisi LEZIONE 4: La tiroide LEZIONE 5: Le ghiandole surrenali L’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi Dott.ssa Chiara Calorio chiara.calorio@unito.it

Il sistema endocrino

Indice degli argomenti INTRODUZIONE Che cos’è il SISTEMA ENDOCRINO e quali sono le GHIANDOLE ENDOCRINE In che modo funziona il sistema endocrino FUNZIONI del sistema endocrino Sistema endocrino e sistema nervoso ORMONI Definizione Classificazione Biosintesi Secrezione e regolazione della secrezione Trasporto degli ormoni nella circolazione sanguigna Funzione degli ormoni Meccanismo d’azione Catabolismo e escrezione

Il sistema endocrino e le ghiandole endocrine ↓ GHIANDOLE ENDOCRINE cellule epiteliali ad attività secretoria producono messaggeri chimici definiti ORMONI.

Meccanismo generale di funzionamento e funzioni del sistema endocrino Ghiandola endocrina Ormone Torrente circolatorio Cellula bersaglio Recettore specifico per l’ormone …..con alcune eccezioni… ECCEZIONI: Non tutte le cellule endocrine sono confinate in una struttura ghiandolare ma possono anche trovarsi sparse in altri tessuti Alcuni neurotrasmettitori possono svolgere azioni ormonali = neuroormoni Non sempre sono secreti nel torrente circolatorio Stesso ormone può essere prodotto da un neurone e da una ghiandola endocrina FUNZIONI DEL SISTEMA ENDOCRINO Risposta allo stress Omeostasi glicemica Riproduzione Regolazione dello sviluppo e della crescita corporea Metabolismo basale

Sistema nervoso e sistema endocrino Sorgente Messaggio Risposta SISTEMA NERVOSO RISPOSTE VELOCI E DI BREVE DURATA SISTEMA ENDOCRINO RISPOSTE LENTE E DIFFUSE Sistema nervoso e sistema endocrino sono mezzi di comunicazione che utilizzano lo stesso schema SORGENTE MESSAGGIO RISPOSTA tuttavia differiscono nella modalità di trasmissione del messaggio. Il sistema nervoso infatti è altamente specifico e determina la trasmissione di segnali precisi, veloci e di breve durata ed è particolarmente importante nella mediazione delle interazioni dell’organismo con l’ambiente esterno. Al contrario il sistema endocrino media una trasmissione più lenta e diffusa in cui l’intensità del segnale e della risposta dipendono dalla quantità di ormone in circolo e dalla modalità di secrezione nonché dallo stato dei recettori specifici per l’ormone. Tuttavia è spesso difficile stabilire il confine netto tra i due sistemi in quanto molto spesso le loro funzioni si conpenetrano perfettamente. Esempio eclatante di dopamina e GABA che sono neurotrasmettitori ma possono essere anche rilasciati direttamente nel circolo portale ipofisarico e influenzare l’attività di cellule adenoipofisariche agendo in tal modo da neuroormoni. Esempi: DOPAMINA GABA

ORMONI ORMONE = composto secreto e trasportato dal sangue capace di legarsi a recettori localizzati su cellule distanti dal sito di rilascio dell’ormone stesso. CLASSIFICAZIONE ( in base alla struttura chimica) Da piccoli peptidi a grandi molecole proteiche Idrosolubili ORMONI STEROIDEI Derivati del metabolismo del colesterolo Struttura chimica di base del ciclopentanoperidrofenantrene Lipofile AMMINICI Derivati da modificazioni successive di amminoacidi (aa) circolanti TRIPTOFANO E TIROSINA ORMONI PEPTIDICI E PROTEICI Ormoni corticosurrenali, ormoni prodotti dalle gonadi e metaboliti della Vitamina D Catecolammine, melatonina e ormoni tiroidei (T3 e T4)

BIOSINTESI DEGLI ORMONI 1. BIOSINTESI DEGLI ORMONI PEPTIDICI E PROTEICI DOVE: ribosomi del reticolo endoplasmatico rugoso per traduzione di mRNA sintetizzato nel nucleo COME: 1. Nel nucleo viene sintetizzato l’mRNA specifico 2. Nei ribosomi l’mRNA viene tradotto in PREPROORMONE. Estremità 5’ della preproforma contiene una sequenza Segnale che avvia la molecola nel reticolo Endoplasmatico rugoso (RER) Scopi delle PREPROFORME: Protezione dell’ormone Inattivano e mantengono inattivo l’ormone Vantaggio economico di poter ottenere ormoni differenti da un’unica molecola di partenza MODIFICAZIONI POST-TRADUZIONALI: Distacco di porzioni specifiche Aggiunta di particolari gruppi chimici 3. Nel RER viene eliminata la sequenza segnale. Sintesi del PROORMONE che viene trasportato Nell’apparato del Golgi 4. Nel Golgi il proormone subisce delle modificazioni post-traduzionali che portano alla sintesi ed alla maturazione dell’ORMONE finale con attività biologica 5. l’ormone viene immagazzinato in vescicole secretorie a livello citoplasmatico

SECREZIONE REGOLATA: le vescicole sono mantenute nel citoplasma in attesa di liberare il loro contenuto in seguito ad uno stimolo specifico SECREZIONE COSTITUTIVA : il contenuto delle vescicole è riversato nella circolazione sanguigna in modo continuativo SECREZIONE : ESOCITOSI e quindi fusione delle vescicole secretorie con la membrana cellulare

DOVE: cellule steroidogeniche Corticale del surrene Testicoli Ovaie 2. BIOSINTESI DEGLI ORMONI STEROIDEI = STEROIDOGENESI = sequenza di modificazioni dello scheletro steroideo catalizzate da specifici enzimi DOVE: cellule steroidogeniche Corticale del surrene Testicoli Ovaie Placenta Alcune cellule cerebrali (in fase di studio) COME: il precursore comune di tutti gli ormoni steroidei è il COLESTEROLO La prima parte della steroidogenesi è comune in tutte le cellule steroidogeniche: dal pregnenolone che è intermedio comune il corredo enzimatico specifico di ogni cellula fa si che vengano sintetizzati: Mineralcorticoidi nella zona glomerulare del surrene Glucocorticoidi nella zona fascicolata del surrene Testosterone nel testicolo Progesterone ed estrogeno nell’ovaio

Il colesterolo può essere Captato dalla circolazione sistemica. Utilizzato soprattutto colesterolo-LDL. Presenza sulla membrana plasmatica di recettori specifici che riconoscono la porzione proteica delle LDL Sintetizzato “de novo” da 2 molecole di Acetilcoenzima A Colesterolo-LDL entra nella cellula e qui viene idrolizzato Componente lipoproteica che viene degradata dai lisosomi COLESTEROLO LIBERO che può essere Utilizzato per la steroidogenesi Immagazzinato in goccioline lipidiche sotto forma di estere da cui può essere liberato al bisogno TROPINE IPOFISARICHE inducono un aumento del n° di recettori per il colesterolo LDL dal PREGNENOLONE che è intermedio comune il corredo enzimatico specifico di ogni cellula fa si che vengano sintetizzati: Mineralcorticoidi nella zona glomerulare del surrene Glucocorticoidi nella zona fascicolata del surrene Testosterone nel testicolo Progesterone ed estrogeno nell’ovaio La proteina StAR ( Steroid Acute Regulatory Protein) crea un tunnel idrofobico attraverso cui il colesterolo libero viene traslocato all’interno dei mitocondri Nei mitocondri la 20,22-DESMOLASI converte il colesterolo in PREGNEGNOLONE NOTA BENE: gli ormoni steroidei non vengono immagazzinati in vescicole ma quando vengono sintetizzati vengono subito secreti Un’altra proteina di trasporto trasloca il pregnegnolone nel citoplasma STEROIDOGENESI TESSUTO SPECIFICA Anche la VITAMINA D è un ormone steroideo essa è assunta con la dieta ma può anche essere sintetizzata dalla pelle per fotobiogenesi a partire dal 7-deidrocolesterolo

+ 3. BIOSINTESI DEGLI ORMONI AMMINICI DOVE E COME: gli ormoni amminici derivano da modificazioni enzimatiche di precursori normalmente presenti in circolo ed è l’attività di questi enzimi il fattore limitante la produzione dell’ormone. PRECURSORE ORMONE SINTETIZZATO SITO DI SINTESI TIROSINA ORMONI TIROIDEI CATECOLAMMINE TRIPTOFANO MELATONINA CELLULE FOLLICOLARI DELLA TIROIDE MIDOLLARE DEL SURRENE EPIFISI o ghiandola pineale NOTA BENE: gli ormoni amminici sono mantenuti in deposito all’interno della cellula e sono liberati in risposta ad uno stimolo appropriato + Lo stimolo oltre ad indurre la liberazione induce anche la neosintesi agendo su enzimi specifici.

SECREZIONE DEGLI ORMONI 1. ORMONI PEPTIDICI E CATECOLAMMINE SURRENALICHE sono immagazzinati in vescicole all’interno del citoplasma Quando la cellula riceve un segnale specifico (ormone, neurotrasmettitore, molecola circolante) si attiva un sistema di secondi messaggeri ESOCITOSI delle vescicole e liberazione dell’ormone in circolo 2. ORMONI STEROIDEI (No immagazzinamento in vescicole) quando lo stimolo arriva alla cellula steroidogenica attiva un sistema di secondi messaggeri Attivano direttamente la sintesi dell’ormone il quale diffonde poi attraverso la membrana plasmatica e raggiunge la circolazione sistemica RITMI DI SECREZIONE ORMONALE: tutti gli ormoni vengono secreti in maniera pulsatile con picchi di secrezione che hanno frequenze e ampiezze differenti. I ritmi di secrezione sono classificati in base alla durata del ciclo: CIRCADIANI 24 ore CIRCORALI O ULTRADIANI + volte durante la giornata CIRCAMENSILI CIRCAANNUALI REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE → SISTEMA A FEEDBACK controllo B A Ormone Neurotrasmettitore Ormone prodotto da cellula bersaglio di A Molecola circolante controllo FEEDBACK NEGATIVO = B inibisce secrezione A FEEDBACK POSITIVO B stimola la secrezione di A

FUNZIONE DEGLI ORMONI AUTOCRINA La cellula che produce l’ormone esprime anche il recettore specifico per l’ormone stesso ovvero le cellule che rilasciano il messaggio stimolano o inibiscono se stesse Paracrina Gli ormoni percorrono solo brevi distanze attraverso lo spazio extracellulare per raggiungere cellule che si trovano in prossimità della cellula che ha sintetizzato l’ormone ENDOCRINA L’ormone raggiunge la cellula bersaglio passando attraverso la circolazione sanguigna NEUROCRINA L’ormone è prodotto da un neurone (= neuroormone) e per raggiungere la cellula bersaglio deve passare attraverso la circolazione sanguigna

Nota bene: il trasporto in circolo degli ormoni dipende dalla struttura chimica dell’ormone ORMONI PEPTIDICI sono IDROFILI e rimangono in soluzione nel sangue ORMONI STEROIDEI E TIROIDEI sono LIPOFILI quindi nella circolazione sanguigna In parte sono in forma libera la quale è l’unica attiva in grado di interagire con il recettore e generare la risposta In parte sono legati a proteine di trasporto Binding Proteins (BP) e in tal modo sono inattivi in quanto non possono interagire con il recettore. Man mano che l’ormone libero è utilizzato quello legato alle BP si stacca in modo che le due frazioni siano sempre in equilibrio

MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ORMONI: tutte le cellule bersaglio di un ormone possiedono un RECETTORE specifico che riconosce e lega l’ormone 1. ORMONI PROTEICI E CATECOLAMMINE : sono idrofili  non superano la membrana cellulare  legame a RECETTORE DI MEMBRANA Attivazione di proteine G (Gs o Go) Sintesi di SECONDI MESSAGGERI che attivano una cascata di eventi biochimici → RISPOSTA CELLULARE NON sono in grado di superare la membrana cellulare di conseguenza i recettori specifici sono localizzati sulla membrana stessa (RECETTORI DI MEMBRANA Legame dell’ormone al recettore ne determina un cambiamento di conformazione a seguito del quale la porzione intracellulare attiva alcuni sistemi enzimatici Sintesi di SECONDI MESSAGGERI che attivano una cascata di eventi biochimici → RISPOSTA CELLULARE

2.ORMONI STEROIDEI E TIROIDEI : sono LIPOFILI  attraversano le membrane cellulari  legame a RECETTORI INTRACELLULARI (citoplasam o nucleo) che si trovano in uno stato inattivato L’ormone funziona esso stesso da secondo messaggero e legandosi al recettore lo attiva inducendo in tal modo la trascrizione dei geni bersaglio → RISPOSTA CELLULARE

CATABOLISMO ED ESCREZIONE DEGLI ORMONI EMIVITA = tempo di permanenza di un ormone in circolo ovvero il tempo necessario perché si dimezzi la concentrazione di ormone circolante CATABOLISMO ( = degradazione) avviene per via enzimatica a livello epatico, renale o negli stessi tessuti bersaglio ELIMINAZIONE sia con la bile che con le urine