La prevenzione secondaria nell’ictus cerebrale Prof. S. Giuffrida

Antiaggreganti piastrinici Nei TIA e nell’ictus ischemico non cardioembolico è indicato il trattamento antiaggregante per la prevenzione delle recidive (<27%). I farmaci attualmente usati sono: aspirina clopidogrel ticlopidina La terapia antiaggregante piastrinica conduce ad una riduzione proporzionale dell’ictus non fatale del 25%±3% senza eterogeneità significativa tra i valori delle riduzioni nei cinque gruppi di pazienti ad alto rischio.

Acido Acetilsalicilico (ASA): 100 mg/die. Clopidogrel 75 mg/die, come alternativa nel caso l’ASA sia inefficace o non tollerato. Ticlopidina 500 mg/die (presenta un profilo di sicurezza meno favorevole in confronto al clopidogrel e quindi richiede il controllo dell'emocromo ogni due settimane per i primi tre mesi).

ASA (da 50 mg a 325 mg/die) in monoterapia (Canadian Cooperative Study Group, UK-TIA, Swedish Aspirin Low-dose Trial, Dutch TIA Trial Study) ASA (da 50 mg a 325 mg/die) in monoterapia (Classe I; Livello di evidenza A), l’associazione ASA 25 mg e dipiridamolo a rilascio ritardato 200 mg due volte al giorno (Classe I; Livello di evidenza B), e clopidogrel 75 mg in monoterapia (Classe IIa; Livello di evidenza B) costituiscono tutte opzioni accettabili per la terapia iniziale. La scelta di un trattamento antiaggregante dovrebbe essere individualizzata sulla base del profilo di rischio del paziente, sul costo della terapia, sulla tollerabilità e su altre caratteristiche cliniche.

L'uso della ticlopidina deve essere riservato solo a pazienti con intolleranza all'ASA o inefficacia dell'ASA nel prevenire ulteriori eventi ischemici. considerando che l'efficacia della ticlopidina nella prevenzione secondaria dell'ictus sembra essere solo lievemente superiore a quella dell'ASA, ma è gravata da una maggiore incidenza di effetti collaterali, dalla necessità di un controllo ematologico periodico (attualmente si raccomanda due volte al mese nei primi tre mesi). e da un costo più elevato, l'uso della ticlopidina deve essere riservato solo a pazienti con intolleranza all'ASA o inefficacia dell'ASA nel prevenire ulteriori eventi ischemici.

Associazione di antiaggreganti Nei pazienti con malattia aterotrombotica pluridistrettuale documentata o con eventi vascolari recidivanti, non è possibile escludere né confermare, in base agli studi a disposizione, i possibili benefici derivanti dalla doppia antiaggregazione (ASA + clopidogrel)

Un problema sempre aperto riguarda i pazienti che presentano un evento ischemico in corso di terapia antiaggregante piastrinica. In questi casi il problema potrebbe essere costituito da una resistenza agli antiaggreganti piastrinici, ma anche da altri fattori come la mancanza di compliance del paziente al trattamento.

La recidiva di ictus in corso di trattamento antiaggregante può avere diverse cause: Efficacia limitata del farmaco per resistenza congenita o acquisita insufficienza della dose impiegata con inibizione piastrinica parziale inadeguatezza del controllo di altri fattori di rischio presenza di meccanismi patogenetici non influenzabili dal farmaco - interazione competitiva con altri farmaci Assunzione irregolare del farmaco

Fallimento della terapia con ASA: La recidiva di ictus nei soggetti trattati con ASA varia tra il 5 e il 20 % all’anno Fattori clinici Scarsa compliance Mancato assorbimento Interazione con altri FANS Resistenza All’ASA Polimorfismo genetico COX-1 Recettori per GP IIIa Recettori per il collagene Recettori per vWF Fattori cellulari vie alternative di attivazione piastrinica (aumento della risposta al collagene, mancata inibizione dell'aggregazione piastrinica catecolamino-mediata (stress psico-fisico) o iperlipidemia) biosintesi di trombossano attraverso la via biochimica della cicloossigenasi tipo due (non bloccata dall'ASA) competizione con altri FANS In questi casi il problema potrebbe essere costituito da una resistenza agli antiaggreganti piastrinici, ma anche da altri fattori come la mancanza di compliance del paziente al trattamento. Si tratta di un ambito ancora privo di chiare evidenze e, non essendo l’incidenza di tali eventi così rara, di un ambito sicuramente meritevole di ulteriori studi con l’obiettivo di identificare sia gli strumenti di laboratorio ideali per definire i pazienti veramente  “resistenti”, sia le strategie alternative più efficaci. vi sono diversi possibili approcci terapeutici che meritano una valutazione idonea. Questi includono in primis la sostituzione con altro farmaco antiaggregante piastrinico che agisca con meccanismi differenti (per esempio dall’ASA ad un tienopiridinico). Si tratta di una prassi consolidata, ma probabilmente efficace solo in alcuni pazienti e comunque mai dimostrata efficace sperimentalmente. Nei pazienti che soffrono di un ictus ischemico in corso di terapia con ASA, non c’è alcuna evidenza che un incremento della dose di ASA possa offrire vantaggi addizionali.

Fallimento della terapia con Clopidogrel: Possibili meccanismi alla base della resistenza: competizione o interazione con altri farmaci; stretta relazione con l'attività del citocromo epatico P450 3A4 che trasforma il clopidogrel nel metabolita attivo; presenza di polimorfismo del recettore P2Y12 che condiziona negativamente l’inibizione del recettore piastrinico dell’ADP.

In mancanza di studi specifici sulla modalità terapeutica da usare in caso di fallimento della protezione con antiaggreganti non esistono raccomandazioni. Alcuni autori hanno usato il passaggio agli anticoagulanti; altri la doppia antiaggregazione. Una revisione Cohrane del 2006 ha preso in considerazione 5 studi, comprendenti 4.076 pazienti affetti da ischemie o TIA di origine arteriosa, confrontando il trattamento anticoagulante con la terapia antiaggregante. La conclusione è che mancano dati robusti a favore del trattamento anticoagulante che in compenso non aumenta il rischio di sanguinamenti.

In sintesi: A fronte delle diverse situazioni cliniche presentate dal paziente, è importante saper individualizzare la scelta. Sebbene l’ASA rimanga il farmaco di prima scelta nella prevenzione secondaria degli eventi cerebrovascolari, è lecito considerare la terapia con ticlopidina/clopidogrel in pazienti con intolleranza all’ASA, o che abbiano presentato un nuovo evento in corso di trattamento con ASA.

Nell'ictus o TIA cardioembolico associato a cardiopatie e valvulopatie emboligene è indicata la terapia anticoagulante orale mantenendo l‘ INR tra 2 e 3.

Nell'ictus o TIA embolico associato a fibrillazione atriale, la terapia anticoagulante orale è indicata mantenendo un INR tra 2 e 3. Nei pazienti con ictus o TIA embolico associato a fibrillazione atriale che non possono essere sottoposti alla terapia anticoagulante orale è indicato il trattamento con ASA 325 mg/die (o associazione con clopidogrel 75 mg/die e ASA da 75 a 100 mg/die). (ASSOLUTE: gravidanza, emorragia maggiore//A RISCHIO: malattie psichiatriche, alcolismo, ipertensione grave, insufficienza renale/epatica grave, ulcera gastrica, varici esofagee, diverticolosi del colon, età >80 anni)

RIVAROXABAN NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE Sembra essere efficace almeno quanto il warfarin, ma più sicuro e di più facile applicazione sia per il medico che per il paziente.

Nei pazienti con protesi valvolari sono proponibili le seguenti raccomandazioni: terapia anticoagulante ad intensità ottimale (INR 2,5-3,5 per le protesi a disco singolo o doppio emidisco e INR 3-4,5 per le protesi a palla e le protesi multiple); l'esecuzione dell'ecocardiografia transesofagea per la ricerca di un'eventuale trombosi valvolare protesica.

Ictus ischemico in corso di terapia anticoagulante E’ sempre indicata la sospensione temporanea della TAO per evitare il rischio di trasformazione emorragica. Nei pazienti con protesi valvolari meccaniche in cui l'ictus si sia verificato in corso di TAO ad intensità inadeguata è opportuno riprendere la TAO ad intensità ottimale (INR 2,5-3,5 per le protesi a disco singolo o doppio emidisco e INR 3-4,5 per le protesi a palla e le protesi multiple) Nei pazienti con protesi meccaniche che hanno embolizzato malgrado una TAO adeguata è consigliabile l'associazione alla TAO di ASA 100 mg o in alternativa dipiridamolo 400 mg/die.

Ictus emorragico durante il trattamento antiaggregante/anticoagulante orale Da un punto di vista fisiopatologico Hart (2000) ipotizza che il trattamento anticoagulante potrebbe fungere da catalizzatore nella genesi della emorragia intracerebrale, in quei pazienti che di base già presentino una ipertensione od una malattia cerebro-vascolare ancora asintomatica (angiopatia amiloidea, leucoaraiosi). Altri fattori di rischio potrebbero essere (secondo Hart 1999) l’uso combinato di warfarin ed aspirina, la dialisi, l’eccessivo consumo di alcool, nonché le frequenti cadute con il pericolo di emorragia cerebrale sia intraparenchimale che sub/extradurale.

Ictus emorragico durante il trattamento anticoagulante orale L’emorragia cerebrale in pazienti in terapia anticoagulante deve essere considerata una urgenza e trattata prontamente: anche piccoli ematomi possono ingrandirsi, specie se l’INR è maggiore di 3

Possibilità terapeutiche a disposizione: la vitamina K (5-20 mg/ev), il plasma fresco congelato, il complesso protrombinico.

È indicato riprendere la terapia anticoagulante, generalmente, entro le tre settimane, nei casi ad elevato rischio tromboembolico; attendere la trentesima settimana per i casi con prevalente rischio emorragico.

Controllo della Pressione Arteriosa Usare preferibilmente farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, calcio-antagonisti e diuretici. (studio PROGRESS, HOPE, LIFE)

Nei casi di ictus e TIA, non necessariamente con colesterolo elevato, è indicato l’utilizzo delle statine perché determinano una riduzione degli eventi ischemici maggiori (studio CARDS, HPS, SPARCL).

Controllo del diabete Tutte le Linee Guida concordano sull’utilità di ridurre i valori glicemici e quelli della pressione arteriosa nei diabetici, per prevenire le complicanze circolatorie a livello cardiaco e cerebrale.

Fibrillazione atriale (FA) e Stenosi carotidea Nei pazienti con ictus e fibrillazione atriale non è raro riscontrare lesioni carotidee congruenti con l'emisfero cerebrale colpito. L'incidenza di stenosi carotidea ipsilaterale nei pazienti con ictus e FA è stimata intorno al 15%. Può essere difficile stabilire l'eziologia cardioembolica o carotidea responsabile dell'ictus.

L'ecocardiografia transesofagea e l'eco-Doppler carotideo possono fornire elementi orientativi per l'eziologia.

TAO (INR 2-3) indicata in tutti i pazienti indipendentemente dal grado e dalla morfologia della lesione carotidea ASA (325 mg) nei pazienti che non possono assumere la TAO

Stroke e Cardiomiopatia Fattori predittivi di aumentato rischio tromboembolico sono rappresentati da: fibrillazione atriale, gravità della dilatazione e disfunzione ventricolare sinistra, presenza di trombo ventricolare sinistro, pregressa tromboembolia Nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa e ictus vi sono indicazioni sicure alla profilassi tromboembolica con TAO (INR 2,0-3,0).

Studi epidemiologi hanno dimostrato che i soggetti con arteriopatia periferica presentano un rischio relativo di morte per eventi maggiori cardiovascolari (ictus ischemico e infarto) 2-3 volte superiore rispetto ai soggetti della stessa età senza arteriopatia. La metanalisi Antithrombotic Trialists' Collaboration (2002) ha dimostrato che l’ASA a 75-325 mg è in grado di ridurre il rischio di eventi vascolari cerebrali del 27% nei pazienti ad alto rischio.

Le placche aterosclerotiche dell'aorta toracica sono state riconosciute come causa importante di ictus ed embolia periferica (ateromi presenti nel 21-27% di pazienti con ictus) L'ecografia transesofagea (ETE) è la metodica d'elezione per studiare le placche aortiche Antiaggreganti piastrinici/anticoagulanti orali.

Le stenosi arteriose intracraniche sono responsabili del 8-10% degli stroke e il rischio di recidiva varia tra il 10 e 50% indipendentemente dal trattamento utilizzato. antiaggreganti piastrinici; per alcuni autori la terapia con anticoagulanti orali dovrebbe essere preferita nelle stenosi dell’arteria basilare.

Stenosi arteriose intracraniche Lo studio SAMMPRIS di confronto tra terapia medica e angioplastica con stenting in casi di stenosi sintomatica di grado elevato (70-90%) di una arteria intracranica è stato interrotto dopo 451 casi (59% dei previsti) per netta prevalenza (14% vs 5.8%) di ictus cerebrale o decesso nei 30 giorni dall’arruolamento nei casi trattati con stenting.

Grazie per l’attenzione