Sistema immunitario

DA CHE COSA DOBBIAMO DIFENDERCI? Attacco di organismi patogeni, cioè che provocano malattie batteri Es. streptococco (mal di gola) virus Es. influenza, epatite, varicella, AIDS protisti Es. plasmodio della malaria funghi Es.Aspergillus (responsabile di micosi) lieviti Es. Candida albicans Organi estranei problema della compatibilità degli organi nei trapianti Tumori il problema del self  infezione  infestazione

immunità 1. Immunità innata Già presente alla nascita Barriere di difesa Cellule fagocitiche Linfociti NK e sistema del complemento 2. Immunità acquisita Capacità di riconoscimento e memoria Umorale (anticorpi) e cellulare (linfociti) Linfociti T, B Attivazione su riconoscimento dell’antigene Cellule presentanti l’antigene

COME AGISCE IL SISTEMA IMMUNITARIO Ogni organismo vivente presenta delle molecole dette antigeni presenti sulla superficie delle proprie cellule. Il sistema immunitario di ogni individuo impara a riconosce i propri antigeni (il self) distinguendoli da quelli estranei (non self) Il sistema immunitario agisce: impedendo che organismi estranei entrino nel nostro corpo eliminando rapidamente organismi estranei eventualmente entrati nel nostro corpo Il sistema immunitario è dotato di un sistema di difesa che comprende 3 livelli: barriere fisiche risposta infiammatoria risposta immunitaria

GLI ORGANISMI PATOGENI I batteri Sono cellule procariote Invadono l’organismo e si moltiplicano rapidamente Possono secernere sostanze tossiche (tossine) che sono veleni per l’uomo Es. tossina difterica  danneggia cuore, reni e altri organi Es. tossina tetanica  danneggia sistema nervoso Possono avere diverse forme bacilli cocchi spirilli B. anthracis B. tubercolosis Pneumococco Streptococco Possono avere i flagelli che ne consentono il movimento Hanno dimensioni nell’ordine di 1-2 m

GLI ORGANISMI PATOGENI I virus Sono particelle autoriproducibili non cellulari formate da un cromosoma costituito da DNA o da RNA avvolto da un capside formato da molecole proteiche (questa protezione talvolta manca). Sono parassiti endocellulari obbligatori perché si moltiplicano utilizzando le strutture cellulari degli organismi viventi nei quali penetrano. I biologi si sono interrogati molto a lungo sulla opportunità di considerare i virus come organismi viventi e sulla loro origine.

IL SISTEMA IMMUNITARIO Il sistema linfatico Svolge un ruolo d’importanza fondamentale durante le infezioni. E’ implicato sia nella difesa aspecifica che in quella specifica. E’ costituito da una fitta rete di vasi, da numerosi linfonodi, dalle tonsille, dalle adenoidi, dall’appendice e dalla milza. Include anche timo e midollo osseo. Dotto toracico, che si immette nella vena succlavia sinistra Adenoidi Tonsille Linfonodi Linfonodo Dotto linfatico destro, che si immette nella vena succlavia destra Aggregati di linfociti e macrofagi Timo Valvola Vaso linfatico Dotto toracico Capillare sanguigno Cellule tissutali Milza Appendice Liquido interstiziale Capillare linfatico Midollo osseo Vasi linfatici

I vasi linfatici Trasportano un liquido chiamato linfa che svolge la duplice funzione di: Raccogliere il liquido interstiziale (tra le cellule dei tessuti) Combattere le infezioni La linfa confluisce dai capillari linfatici verso vasi sempre più grossi, per rientrare poi nella circolazione sanguigna attraverso due grandi rami linfatici (dotto toracico e dotto linfatico destro) che si fondono con le vene (succlavia sinistra e succlavia destra) all’altezza della clavicola. I vasi linfatici possiedono delle valvole che impediscono il reflusso della linfa verso i capillari sanguigni. Lo scorrere dalla linfa è facilitato dalla contrazione muscolare delle pareti dei vasi linfatici. La linfa che circola attraverso gli organi linfatici trasporta anche i microbi provenienti dai vari siti di infezione in tutto il corpo.

IL SISTEMA IMMUNITARIO Gli organi Linfonodi: dove i linfociti riconoscono gli antigeni estranei presentati dalle cellule dendritiche Timo: dove i linfociti imparano a riconoscere self e non self Milza: coinvolta nell’eliminazione dei globuli rossi e nel controllo delle infezioni Ossa lunghe contengono Midollo osseo: dove hanno origine le cellule del sangue (ematopoiesi) e del sistema immunitario Appendice: localizzata nell’intestino crasso

Elementi figurati del sangue Caratteristiche Elementi figurati (cellule o parti di cellule): leucociti (funzione immunitaria) eritrociti (trasporto gas respiratori) piastrine (coagulazione) Matrice: plasma (liquida, contiene proteine) Albumine (trasporto, pressione oncotica) Globuline (trasporto, funzione immunitaria) Fibrinogeno (coagulazione)

granulociti I granuli sono lisosomi o pieni di istamina NEUTROFILI: Più abbondanti (circa 70% dei leucociti). Fagocitosi dei batteri. Nucleo multilobato, granuli neutrofili EOSINOFILI: Azione nelle risposte allergiche e parassitosi. Nucleo bilobato, granuli eosinofili (rossi) BASOFILI: Rari, simili ai mastociti, rilasciano istamina. Nucleo bilobato, granuli basofili (blu)

Leucociti Linea mieloide: Linea linfoide: Granulociti Monociti Macrofagi Linea linfoide: Linfociti B Linfociti T Linfociti NK

LE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO: i globuli bianchi del sangue Granulociti neutrofilo eosinofilo basofilo monocita linfocita Tutte le altre piccole cellule nelle figure sono globuli rossi

I 3 LIVELLI DI DIFESA Tessuto epiteliale di rivestimento, cheratina Ciglia, peli Mucose Acidità dell’ambiente interno (pH acido) Sostanze chimiche antibatteriche contenute nei fluidi corporei Barriere fisiche Protezione Mastociti  nei tessuti Macrofagi  nei tessuti Granulociti (neutrofili; basofili)  nel sangue Cellule Natural Killer (NK)  nel sangue Proteine del complemento  nel sangue Difese aspecifiche Infiammazione Linfociti T  nel sangue Linfociti B  nel sangue Cellule dendritiche Proteine di comunicazione (interleuchine, interferoni) Armi chimiche (perforine) Difese specifiche Risposta immunitaria

Che cosa significa “infiammazione”? E’ la risposta innescata dal sistema immunitario nel momento in cui la barriera fisica (1°livello di difesa) viene superata (es. in seguito ad un taglio della cute) ed i microrganismi patogeni entrano nel nostro corpo. E’ caratterizzata da numerosi eventi: Le proteine del complemento si attivano e vanno nel tessuto danneggiato I neutrofili escono dal sangue e vanno nel tessuto danneggiato dove è avvenuto l’ingresso del patogeno I mastociti rilasciano istamina ed eparina  vasodilatazione I macrofagi fagocitano gli agenti patogeni Produzione di agenti pirogeni Si attiva la risposta immunitaria specifica Si genera rossore, calore, gonfiore e dolore nel sito dell’infezione febbre

Sequenza del processo infiammatorio Accumulo di fagociti e di liquido interstiziale nell’area infiammata Superficie dell’epidermide Spillo Gonfiore Batteri Fagociti Segnali chimici Vaso sanguigno Globulo bianco Danno al tessuto; liberazione di segnali chimici quali l’istamina da parte di mastociti Aumento della permeabilità e dilatazione dei vasi sanguigni locali; passaggio dei fagociti verso la regione lesa I fagociti (macrofagi e neutrofili) eliminano i batteri e ciò che rimane delle cellule danneggiate; il tessuto si rimargina 1 2 3

1: LE BARRIERE FISICHE (risposta aspecifica) Questo tipo di difesa viene definita aspecifica perché combatte qualsiasi tipo di nemico e, solitamente, entra in azione immediatamente o nel giro di poche ore. Le barriere fisiche sono rappresentate da: Tessuto epiteliale di rivestimento, strato corneo, cheratina Mucose  rivestono tratti dell’apparato respiratorio, digerente, genitale ed urinario Ciglia  con il loro movimento allontanano le particelle estranee entrate con l’aria Acidità del pH  crea un ambiente inospitale per i patogeni secrezione di acido cloridrico da cellule parietali gastriche  protezione di apparato digerente fermentazione dell’acido lattico ad opera di Lactobacillus  protesione apparato genitale femminile acidità dell’urina  protezione apparato urinario Lacrime, saliva, muco e fluidi gastrici contengono una sostanza, detta lisozima, che svolge un’azione antibatterica

2: LA RISPOSTA INFIAMMATORIA (aspecifica) I granulociti Granulociti neutrofili  presenti nel sangue sono i primi ad intervenire nel luogo dell’infiammazione agiscono fagocitando (“mangiando”) gli agenti patogeni (soprattutto batteri)  difesa immediata Granulociti basofili  presenti nel sangue sono coinvolti nelle reazioni allergiche contengono eparina, istamina, perossidasi, fosfatasi acida e molti altri mediatori chimici dei processi infiammatori. Granulociti eosinofili  presenti nel sangue importanti nelle reazioni allergiche

2: LA RISPOSTA INFIAMMATORIA (aspecifica) I macrofagi La cellula staminale multipotente nel midollo osseo si differenzia in→ monoblasto; maturando questa cellula lascia il midollo e si riversa nel torrente circolatorio → monocita. I monociti in circolo sono circa 500-1000/mm3, hanno un diametro di 10-15 micron, un nucleo reniforme o a fagiolo e un citoplasma finemente granulare contenente lisosomi, vacuoli fagocitici e filamenti di citoscheletro. Dal sangue migrano nei tessuti e maturando → macrofagi che fagocitano gli agenti patogeni macrofago batterio

sistema dei fagociti mononucleati Monociti e i macrofagi tissutali rappresentano due stadi di uno stesso stipite cellulare denominato sistema dei fagociti mononucleati. Nel fegato rivestono i sinusoidi vascolari Nella sede di migrazione, caratterizzata dalla posizione strategica dalla quale captare gli agenti microbici, i macrofagi assumono caratteristiche citomorfologiche diverse a seconda del tessuto nel quale si sono localizzati: Nel fegato cellule di Kupffer. Nel sistema nervoso centrale cellule della microglia. Nel polmone macrofagi alveolari. Nell’osso osteoclasti. A volte sviluppano un abbondante citoplasma e per la somiglianza con le cellule epiteliali cutanee sono state chiamate cellule epitelioidi. Altre volte più macrofagi possono fondersi insieme per formare le cellule giganti multinucleate (cellula di Langhans).

Macrofagi nei vasi sanguigni del fegato

Cellule gliali

LA RISPOSTA INFIAMMATORIA: mastociti Dal tedesco Mast: riempire Inizialmente ritenute per errore cellule fagocitarie Citoplasma pieno di granuli secretori Quando un agente patogeno supera la barriera fisica (1° livello di difesa), i mastociti rilasciano alcune sostanze chimiche, tra cui l'istamina, che aumenta la circolazione del sangue creando calore e rossore (infiammazione). Sono coinvolti anche nelle reazioni allergiche.

allergie è una malattia del sistema immunitario caratterizzata da reazioni eccessive portate da particolari anticorpi (reagine o IgE) nei confronti di sostanze abitualmente innocue come ad esempio pollini.

Funzioni dei mastociti secrezione e permeabilità epiteliale Riparazione delle ferite e fibrosi Interazioni neuroimmuni, peristalsi, broncocostrizione, dolore Reclutamento ed attivazione del sistema immunitario Flusso sanguigno, permeabilità vascolare, coagulazione

Le proteine del complemento 2: La risposta infiammatoria (aspecifica) Le proteine del complemento Ne esistono di 30 tipi diversi Sono prodotte dal fegato Sono presenti nel plasma sanguigno Circolano nel sangue in forma inattiva Quando si attivano provocano la rottura (lisi) della membrana plasmatica del microrganismo patogeno provocandone la morte Richiamano altre cellule del sistema immunitario  infiammazione

Le cellule dendritiche 3: LA RISPOSTA IMMUNITARIA (specifica) Le cellule dendritiche Si trovano nei tessuti Fagocitano il patogeno (batterio) Espongono le proteine (antigeni) del patogeno sulla loro superficie attaccandole a proteine di membrana dette complesso maggiore di istocompatibilità (HLA) classe II Migrano nei linfonodi Presentano gli antigeni ai linfociti T helper mediante l’interazione tra la proteina HLA (sulle cellule dendritiche) e la proteina TCR (sui linfociti T helper)

Complesso MHC Glicoproteina di membrana altamente polimorfica (100-1000 alleli) Definisce il self (cosa fa parte dell’organismo) MHC I Espresso da tutte le cellule nucleate dell’organismo MHC II Espresso dalle APC Coinvolte nell’attivazione dei linfociti T

I linfociti T  immunità cellulare 3: LA RISPOSTA IMMUNITARIA (specifica) I linfociti T  immunità cellulare Hanno origine nel midollo osseo, poi migrano nel timo dove avviene la loro maturazione e “istruzione”; infine vanno nel sangue Riconoscono l’antigene attraverso una molecola detta Recettore delle cellule T I linfociti T si dividono in: T helper riconoscono l’agente patogeno, si moltiplicano di numero e stimolano i linfociti B a produrre anticorpi T citotossici  agiscono per contatto con la cellula bersaglio e secernono sostanze (perforine) che provocano la lisi delle membrane cellulari di cellule umane infettate da virus o da cellule tumorali Linfocita T citotossico Cellula tumorale T soppressori spengono la risposta immunitaria

I linfociti B  immunità umorale 3: LA RISPOSTA IMMUNITARIA (specifica) I linfociti B  immunità umorale I linfociti B hanno origine nel midollo osseo, poi migrano direttamente nel sangue Dopo l’interazione con i linfociti T helper, i linfociti B si differenziano in: plasmacellule  secernono (nel sangue) anticorpi specifici, cioè delle proteine che si legano all’agente patogeno e ne facilitano l’eliminazione cellule B della memoria immunitaria  rimangono nel sangue e intervengono rapidamente nel caso di una successiva esposizione allo stesso agente patogeno (risposta secondaria)

Le funzioni degli anticorpi Gli anticorpi individuano quali antigeni devono essere distrutti Gli anticorpi promuovono l’eliminazione dell’antigene attraverso diversi meccanismi. Il legame tra anticorpi e antigeni inattiva gli antigeni tramite Agglutinazione di cellule Attivazione del complemento Neutralizzazione Precipitazione di antigeni in soluzione Molecole del complemento Virus Batteri Molecole di antigeni Batterio Cellula estranea Foro Favoriscono la Porta alla Fagocitosi Lisi della cellula Macrofago

interleuchine e interferoni 3: LA RISPOSTA IMMUNITARIA (specifica) interleuchine e interferoni Interleuchine Sono piccole proteine che fanno parte delle citochine Vengono secrete dai linfociti durante la risposta immunitaria Servono per gestire l'attività di altri linfociti Costituiscono un mezzo di comunicazione e coordinazione tra le cellule del sistema immunitario IL-1. Durante una risposta immunitaria o infiammatoria viene secreta da molte cellule (monociti-macrofagi, linfociti BeT, macrofagi, ecc.), stimola i linfociti T a produrre IL-2 e i linfociti B a produrre anticorpi La sua secrezione regola l'alta temperatura corporea (febbre) Attualmente si sta studiando come poter utilizzare le sue funzioni anche contro la proliferazione tumorale. IL-2 svolge un’azione locale e costituisce il principale fattore di crescita dei linfociti T Interferoni sono proteine prodotte dalle cellule infettate da virus bloccano la replicazione dei virus stimolano i componenti del sistema immunitario (in particolare le cellule natural killer) Gli interferoni si legano alla membrana delle cellule e ne stimolano la produzione di enzimi antivirali; quando un virus attacca una cellula attivata dall'interferone, non riesce a moltiplicarsi a causa degli enzimi antivirali; si verifica quindi un arresto o un'attenuazione dell'infezione.

Lotta ai batteri Un batterio entra nel corpo umano attraverso una ferita I mastociti rilasciano istamina che innesca l’infiammazione nel sito di infezione I neutrofili e i macrofagi sono attratti nel tessuto infiammato e agiscono fagocitando il batterio Le cellule dendritiche fagocitano il batterio e frammenti del batterio (antigeni) vengono attaccati sulle proteine HLA Classe II sulla superficie cellulare Le cellule dendritiche migrano nei linfonodi e presentano gli antigeni ai linfociti T helper I linfociti T helper specifici per quell’antigene si attivano e iniziano a crescere di numero (proliferazione) I linfociti T helper stimolano i linfociti B specifici per quell’antigene che si differenziano in plasmacellule e cellule della memoria immunitaria Le plasmacellule producono gli anticorpi che facilitano l’eliminazione del patogeno Le cellule B della memoria immunitaria rimangono nel circolo sanguigno pronte ad intervenire in caso di successiva infezione con lo stesso tipo di batterio

CONTRO I VIRUS Un virus entra nel corpo umano attraverso una ferita Essendo un parassita obbligato, il virus infetta le cellule, cioè penetra all’interno delle cellule ed inizia a produrre le sue proteine (antigeni virali) Le proteine virali si legano sulle proteine HLA Classe I (presenti sulla superficie di tutti i tipi di cellule)  ogni cellula del nostro corpo, se infettata da un virus, è i grado di presentare le proteine virali alle cellule del sistema immunitario I mastociti rilasciano istamina che innesca l’infiammazione nel sito di infezione Intervengono le cellule natural killer (risposta infiammatoria aspecifica) che si attaccano alla cellula infettata dal virus e rilasciano sostanze chimiche che, distruggendone la membrana plasmatica, ne provocano la morte. Successivamente, intervengono i linfociti T citotossici (riposta immunitaria specifica) che riconoscono l’antigene virale legato proteine HLA Classe I sulla superficie della cellula infettata dal virus, si attaccano alla cellula infettata e rilasciano sostanze chimiche che, distruggendone la membrana plasmatica, ne provocano la morte.

REAZIONI IMMUNITARIE “IMPROPRIE”: LE REAZIONI ALLERGICHE Alcune sostanze, di per sé non pericolose, scatenano risposte immunitarie in persone particolarmente sensibili Es. di allergie  ai metalli (nichel, mercurio) alla polvere, agli acari al polline ai farmaci (es. agli antibiotici) ai veleni degli insetti (es. api, vespe) ad alcuni alimenti ..... Le risposte allergiche si manifestano con  asma, raffreddore da fieno, intensa lacrimazione  dermatite da contatto (prurito, arrossamento della cute...) Nei casi gravi, la reazione coinvolge tutto l’organismo  shock anafilattico

LE MALATTIE AUTOIMMUNI REAZIONI IMMUNITARIE “IMPROPRIE”: LE MALATTIE AUTOIMMUNI Alcuni individui innescano la risposta immunitaria contro il self, cioè contro le proprie proteine riconoscendole come antigeni estranei. Alcuni esempi: Artrite reumatoide  risposta immunitaria contro il collagene; si manifestano danni soprattutto a livello di articolazioni, con infiammazione e deformità Miastenia grave  risposta immunitaria contro i recettori per il neurotrasmettitore acetilcolina; si manifesta con debolezza muscolare, facilità all’affaticamento e paralisi Sclerosi multipla  grave malattia neurologica in cui l'aggressione del sistema immunitario si dirige contro la guaina mielinica, cioè il rivestimento esterno delle fibre nervose Psoriasi  risposta immunitaria contro le cellule della cute Lupus eritematoso sistemico  è la malattia autoimmune più devastante, perché interessa numerosi organi

IL SISTEMA IMMUNITARIO ED IL TRAPIANTO DI ORGANI L’organo di un organismo estraneo è considerato non self e quindi scatenerebbe la riposta immunitaria. Prima di effettuare un trapianto di organi, occorre quindi analizzare la compatibilità degli organi del donatore e del ricevente. Occorre, cioè, scegliere un donatore che abbia lo stesso gruppo sanguigno del ricevente e che possegga le proteine HLA Classe I e Classe II il più simili possibile a quelle del ricevente. Il donatore ideale è il proprio gemello; alternativamente si procede analizzando i fratelli/sorelle, i genitori ed i familiari più stretti. Organi, quali il cuore e la cornea, sono prelevati da individui, donatori di organi, deceduti. cuore polmone fegato pancreas rene midollo osseo cute

IL SISTEMA IMMUNITARIO ED I TUMORI Il tumore è caratterizzato dalla crescita incontrollata di cellule dell’organismo Poiché le cellule di un organismo rappresentano il “self” per quell’organismo, il sistema immunitario non le riconosce come estranee e non innesca la risposta immunitaria. In questo modo il tumore cresce in modo incontrollato e, se non trattato chirurgicamente o con i farmaci opportuni, provoca la morte dell’organismo. In alcuni casi, le cellule tumorali possiedono, sulla superficie cellulare, delle proteine che vengono riconosciute come “non self” e si attiva la risposta immunitaria. In questo caso, intervengono sia le cellule natural killer che i linfociti T citotossici e collaborano all’eliminazione del tumore

Esistono diversi tipi di tumore A seconda del tipo di cellule colpite si parla di: Carcinoma  tumore di cellule epiteliali: si nota la crescita di una massa di cellule (massa tumorale) Es. carcinoma intestinale Sarcoma  tumore delle cellule del tessuto connettivo Leucemia  tumore dei linfociti (T o B): si osserva un aumento del numero di linfociti che circolano nel sangue Mieloma  tumore delle plasmacellule

MIDOLLO OSSEO Produce tutti gli elementi figurati del sangue I linfociti vengono rilasciati immaturi La maturazione avviene negli altri organi linfoidi

I tumori e le metastasi Il tumore può essere benigno (non si formano metastasi) o maligno (si formano metastasi) Le metastasi sono cellule tumorali che migrano dal sito di formazione del tumore e, attraverso i vasi sanguigni, vanno a colonizzare un altro sito del corpo. Spesso le metastasi si formano nel fegato, nei polmoni e nelle ossa

Terapie antitumorali convenzionali: chemioterapia e radioterapia Si basa sul presupposto che le cellule tumorali crescono più rapidamente delle cellule normali: Chemioterapia  vengono iniettati dei farmaci che bloccano il citoscheletro e la divisione cellulare Radioterapia  vengono somministrate radiazioni che provocano danni al DNA delle cellule Purtroppo i farmaci e le radiazioni uccidono anche cellule normali quali quelle del midollo osseo, le cellule epiteliali ed i follicoli piliferi: questo provoca una serie di effetti collaterali (nausea, vomito, perdita dei capelli, anemia...) che si manifestano durante il trattamento

ANTICORPI un anticorpo è costituito da due catene pesanti e da due catene leggere, legate fra loro da ponti disolfuro. Il terminale N di ciascuna molecola possiede una parte variabile che si lega all'antigene, attraverso 3 regioni ipervariabili ad esso complementari.

La sequenza degli aminoacidi della regione costante delle catene pesanti permette il riconoscimento di 5 classi di immunoglobuline: la classe IgG, la IgA, la IgM, la IgD e la IgE. La classe IgG si suddivide a sua volta in 4 sottoclassi: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, mentre le IgA si suddividono in 2 sottoclassi. Queste classi e sottoclassi hanno una diversa funzione. Ogni tipo di anticorpo può essere prodotto secondo due modalità: a)come anticorpo circolante b) come anticorpo fisso. Questo tipo di molecola possiede una sequenza idrofobica transmembrana, che ancora la molecola alla superficie della cellula B, dove funziona come recettore della stessa cellula B

Le cellule immature pre-B e pre-T esprimono le versioni preliminari del recettore per l'antigene. A questo stadio i recettori della cellula B sono formati da un paio di catene pesanti (H), ognuna con una porzione variabile (V) e una porzione costante (Cm), identiche a quelle che si trovano nel recettore maturo, e un paio di catene leggere abbozzate, chiamate Vpre-B e l5. Quando la cellula B si sviluppa, le catene leggere abbozzate sono rimpiazzate da catene leggere regolari (L), del tipo k o l, ognuna di esse con una regione variabile e una regione costante. A differenza degli anticorpi, i recettori della cellula T sono rappresentati solo dalle molecole dimere transmembrana.

La straordinaria diversità immune E' stato calcolato che i linfociti B siano teoricamente capaci di produrre circa 1015 (un milione di miliardi) diversità nelle regioni variabili degli anticorpi e i linfociti T un numero analogo di regioni variabili dei recettori. La grandissima diversità del repertorio immune origina da meno di 400 geni. Questa straordinaria opera deriva da un unico processo di ricombinazione, che taglia, aggiunta e modifica i geni della regione variabile. I componenti genetici che codificano le immunoglobuline si trovano in 3 cromosomi: il raggruppamento IGH delle catene pesanti si trova sul cromosoma 14 il raggruppamento IGK delle catene leggere k, localizzato sul cromosoma 2 e il raggruppamento IGL delle catene leggere l, localizzato sul cromosoma 22.

Il processo di ricombinazione collega un segmento di gene di ogni tipo (per esempio VDJC nel caso della catena pesante delle immunoglobuline) per formare un'unità codificante lineare per ogni catena di recettori. Ogni linfocita ha una differente combinazione di questi segmenti genici per formare il codice genetico del suo recettore per gli antigeni

selezione clonale Per ogni antigene specifico non ci sono più di poche migliaia di linfociti. Poiché ogni cellula B è programmata per esprimere solo uno di un gran numero di potenziali anticorpi, tutte le molecole del recettore per gli antigeni su un dato linfocita, hanno la stessa specificità. Tra questi cloni di linfociti, quelli che producono un recettore che si lega con un antigene vengono selezionati per partecipare a una risposta immune: questo processo viene detto di selezione clonale. La cellula selezionata dall'antigene prolifera, in modo tale da portare a un rapido aumento nel numero delle cellule B e T, che possano riconoscere l'antigene. La maggior parte delle risposte interessa molti diversi cloni (esse sono cioè policlonali) perché anche un relativamente semplice antigene porta molti differenti epitopi, ognuno dei quali ha la capacità di legarsi a un unico clone. nella figura gli eventi interessati alla produzione di una sequenza codificante di una catena pesante di immunoglobuline. Precocemente nello sviluppo della cellula B, dalla pro-cellula B alla pre-cellula B, essi esprimono i geni attivanti la ricombinazione RAG1 e RAG2. La ricombinasi, codificata da questi geni, media il riarrangiamento a caso di uno dei 25 diversi segmenti genici (D) con ognuno dei sei segmenti genici J. Questa fase è seguita dal riarrangiamento di ognuno dei 50 segmenti genici variabili (V) vicino al segmento DJ, già riarrangiato. Differenti cellule B riarrangiano un differente segmento in ogni pool, creando un nuovo livello di diversità. Un'ulteriore diversità deriva dall'inaccuratezza del congiungimento e dalla incorporazione di nucleotidi, mediata da un enzima deossi-ribo-nucleotidil-transferasi terminale (TdT). La trascrizione della catena pesante primaria RNA è processata nell'RNA messaggero (mRNA) con la congiunzione del segmento riarrangiato VDJ, vicino al gene della regione costante C. Questo mRNA codificherà una catena pesante, che appare sulla superficie delle cellule pre-B insieme con il surrogato della catena leggera, che è codificata dai geni che non sono stati sottoposti a riarrangiamento. Quando la cellula pre-B continua a maturare, i geni delle catene leggere delle immunoglobuline sono sottoposti a riarrangiamento; la risultante catena leggera si sostituisce alla catena leggera surrogato e dà luogo a un recettore maturo della cellula B sulla superficie della cellula. I recettori della cellula B a questo stadio includono anche anticorpo IgD con la stessa specificità delle molecole IgM, prodotte da un congiungimento alternativo di VDJ riarrangiato al gene Cm o Cd. Dopo avere incontrato l'antigene e in presenza di segnali costimolatori, la cellula B di differenzia ulteriormente in plasmacellula, che secerne alti livelli di anticorpi specifici o diviene una cellula B della memoria. Gli stessi principi generali riguardano il processo di riarrangiamento applicato alla produzione di recettori a/b e g/d delle cellule T.

Usando le molecole di anticorpi come i suoi recettori, la cellula B riconosce gli epitopi sulla superficie dell'antigene. Se la cellula viene stimolata da questo contatto, essa prolifera e i cloni risultanti possono secernere anticorpi la cui specificità è la stessa di quella del recettore sulla superficie della cellula, che ha legato l'epitopo.

Le IgA secretorie, a livello delle superficie mucose, sono un dimero tetravalente, mentre le IgM circolanti sono un pentamero decavalente. I polimeri IgA e IgM sono stabilizzati dalla catene J. Le IgA secretorie contengono una molecola, detta componente secretorio, che protegge le IgA secretorie dalla rottura proteolitica all'interno dell'apparato gastro-intestinale.

Nella corticale:immaturi Nella midollare: immunocompetenti TIMO Organo impari, bilobato, nel mediastino anteriore, tra cuore e sterno Diminuisce di peso e funzione con l’età Capsula connettivale che divide lobi e lobuli Contiene linfociti T Nella corticale:immaturi Nella midollare: immunocompetenti

LINFONODI Vasi linfatici afferenti confluiscono in seni e plessi linfatici Un solo vaso efferente Vasi sanguigni Corteccia: linfociti Midollare: macrofagi, plasmacellule Le cellule che presentano l’antigene migrano nei linfonodi e attivano i linfociti B I linfociti T completano l’attivazione: risposta immunitaria completa

MALT (TESSUTO LINFOIDE ASSOCIATO ALLE MUCOSE) Tonsille, adenoidi, appendice, placche di Peyer

MILZA Polpa bianca: tessuto linfoide (produzione IgM, presentazione antigene) Polpa rossa: macrofagi distruggono eritrociti vecchi e agenti patogeni. Nei seni venosi (elastici): 300 ml di sangue - Innervazione simpatica spreme fuori fino a 200 ml

La memoria dell’incontro Le cellule della memoria preparano una risposta immune, quantitivamente e qualitativamente secondaria, che si manifesta dopo un successivo incontro con lo stesso antigene (richiamo). Il concetto di vaccinazione si basa proprio sul fatto che un'esposizione volontaria a una versione, non pericolosa, di un patogeno, permette la formazione di cellule della memoria, senza avere le sequele patologiche dell'agente infettivo stesso.

LA VACCINAZIONE: UN PO’ DI STORIA (1) 1796  Jenner, medico inglese, iniettò il materiale prelevato da una lezione di un malato di vaiolo vaccino nel braccio di un bambino sano; sei settimane dopo inoculò un po’ di materiale prelevato da una lesione di un malato di vaiolo umano nello stesso bambino, che non si ammalò. Jenner scoprì così il processo di immunizzazione, intesa come inoculazione di microbi inattivi nell'organismo al fine di sviluppare immunità: questo processo è alla base della vaccinazione. Nel processo di vaccinazione contro un virus (es. vaccino anti-influenzale), viene somministrata, mediante iniezione, una certa quantità di proteine uguali a quelle del virus dell’influenza  l’organismo umano reagisce innescando una risposta immunitaria contro quelle proteine  produzione di anticorpi. Durante questa “falsa” infezioni, si generano le cellule della memoria immunitaria che rimangono nel sangue. Al momento dell’infezione da parte del virus dell’influenza, il nostro corpo possiede le cellule della memoria immunitaria che producono gli anticorpi specifici  il nostro sistema immunitario reagisce distruggendo rapidamente il virus.

LA VACCINAZIONE: UN PO’ DI STORIA (2) Louis Pasteur, chimico francese nato nella regione del Giura nel 1822, è ricordato nella storia della chimica per aver scoperto il procedimento che poi ha preso il suo nome (la pastorizzazione) e nella storia della medicina per le ricerche da lui condotte sui microrganismi. La sua prima scoperta in fatto di infezioni fu la trasmissione del carbonchio dal bestiame ai contadini. I bacilli che causavano questa infezione erano già stati scoperti e la vaccinazione era ormai una pratica comune a quei tempi. Il merito di Pasteur fu quindi quello di capire che i bacilli si trasmettevano tramite spore presenti nel terreno bagnato di sangue del bestiame macellato. Per questa scoperta Pasteur meritò di essere ammesso all'Accademia di Francia. Un medico tedesco, Robert Koch, spiegò tutto il ciclo vitale del bacillo del carbonchio e riuscì ad isolare anche il bacillo che provocava la tubercolosi, a quell'epoca ritenuta un vero e proprio flagello.

Alcuni esempi di vaccini I primi vaccini sono stati ottenuti utilizzando virus attenuati (a ridotta virulenza) oppure virus uccisi. Grazie alle tecnologie di laboratorio, oggi si preferisce preparare in laboratorio le proteine virali, evitando quindi di iniettare il virus intero: in questo modo si evitano infezioni. Alcuni vaccini antibatterici: Vaccino BCG (bacillo Calmette-Guerin)  contro la tubercolosi Vaccino contro febbre tifoidea Vaccino antitetanico  contro la tossina tetanica Alcuni vaccini antivirali: Vaccino anti-influenzale Vaccino anti-epatite B Con Decreto del Ministero della Sanità 7 aprile 1999, in vigore dal 30 aprile 1999, sono previste le seguenti vaccinazioni obbligatorie da effettuare ai bambini in età evolutiva: anti-difterica, anti-poliomielite, anti-epatite B, anti-tetanica. Dal 2005 sono state rese obbligatorie anche le vaccinazioni contro lo pneumococco, il meningococco e la varicella.