in Medicina interna ed in Reumatologia Terapie Innovative in Medicina interna ed in Reumatologia Terapia con Bosentan nell’ipertensione polmonare Dott.ssa Paola Codato Dirigente Medico UOC II Medicina Ospedale S. Eugenio

IPERTENSIONE POLMONARE L’ipertensione polmonare è una condizione fisiopatologica in cui si osserva un aumento della pressione nel circolo polmonare a riposo e/o durante sforzo. L’ipertensione polmonare non è una malattia ma una anomalia emodinamica comune ad una serie di patologie

La circolazione polmonare è un circuito a bassa resistenza ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

Valori normali ed alterati Pressione normale < 25 mm Hg a riposo < 30 mm Hg sotto sforzo Ipertensione (valori a riposo) Lieve: 26-35 mm Hg Moderata: 36-45 mm Hg Severa: > 45 mm Hg

Classificazione in base alla sede della lesione primaria Precapillari: Pneumopatie parenchimali Malattia restrittiva della sede toracica Malattia tromboembolitica Ipertensione polmonare primaria Circolazione fetale persistente Cardiopatia congenita Vasculite polmonare segue…

…Classificazione in base alla sede della lesione primaria …Precapillari (segue) Malattia da altitudini elevate Stenosi polmonare periferica Fistola arterovenosa polmonare Postcapillari: Insufficienza ventricolare sinistra Valvulopatia mitralica Mixoma o trombo atriale sinistro Malattia venocclusiva

Classificazione PRIMARIA (rara): il danno è primario nelle cellule endoteliali (danno arteriolare severo) SECONDARIA: il danno endoteliale è secondario all’aumento di resistenza al flusso (danno arteriolare meno marcato e associato ai segni della patologia che l’ha indotto - trombi, interstiziopatia, enfisema, etc)

Classificazione diagnostica della Ipertensione Polmonare (World Health Organization 1998) I. P. arteriosa primaria (sporadica o familiare) I. P. venosa I. P. associata con disordini dell’apparato respiratorio o ipossiemia I. P. causata da malattia tromboembolica I. P. causata da patologie che inducono vasculopatie polmonari

Ipertensione polmonare secondaria DANNO MECCANICO /BIOCHIMICO AUMENTO RESISTENZE AL FLUSSO IPERTENSIONE DANNO ENDOTELIALE

Ipertensione polmonare primaria DANNO ENDOTELIALE IDIOPATICO Ipertensione polmonare primaria familiare fattori ereditari Ipertensione polmonare primaria sporadica Connettivopatie e disordini autoimmuni HIV sostanze tossiche Altro DANNO ENDOTELIALE IDIOPATICO

Ipertensione polmonare primaria sporadica FATTORI DI RISCHIO (condizioni spesso associate ma in cui il nesso patogenico non è chiarito) FARMACI: anfetamine, triptofano, anoressanti (fenfluramine), cocaina CONDIZIONI FISICHE: sesso femminile, gravidanza, splenectomia, PATOLOGIE: infezione da HIV, ipertensione portale, malattie del collagene, emoglobinopatie, altro

Ipertensione polmonare primaria sporadica FARMACI: Sinergici o potenziatori della serotonina Vasocostrizione Effetto mitogeno sul muscolo liscio (media) Aggregazione piastrinica

Ipertensione polmonare primaria sporadica PATOLOGIE: HIV: E’ un fattore di rischio indipendentemente dalle patologie polmonari che induce (infezioni) E’ indipendente dal grado di compromissione immunitaria

Ipertensione polmonare primaria sporadica PATOLOGIE: HIV: IP più frequente in tossicodipendenti Il virus non è mai stato isolato dal tessuto polmonare (quindi un’azione virale diretta è improbabile) Alcune proteine virali stimolano la produzione di fattori di crescita endoteliale

Ipertensione polmonare primaria sporadica Collagenopatie: Il 10% delle IPA si associa a: Sclerodermia, Lupus, Connettivite mista Il 30 % delle IPA presenta ANA a basso titolo con fenomeno di Raynaud (stesse alterazioni arteriolari). La sclerodermia si associa ad IPA dal 2 al 30% dei casi (50% nella forma CREST) La Connettivita mista si associa ad IPA nel 20-30% dei casi Il LES si associa ad IPA dal 2 al 15% dei casi

Il danno è prevalente a livello delle arteriole IPERPLASIA INTIMALE ARTERIOLOPATIA PLESSIFORME ciuffo di vasellini a plesso (tessuto di granulazione) che occlude il lume ATEROSCLEROSI

Lesioni vasali dell’ipertensione in relazione al calibro del vaso Fibrosi concentrica laminare Lesioni vasali dell’ipertensione in relazione al calibro del vaso

ISPESSIMENTO INTIMALE

INTIMA ARTERIOPATIA “PLESSIFORME”

Lesione plessiforme

COR PULMONALE COR PULMONALE IPERTENSIONE POLMONARE AUMENTO DELLA RESISTENZA AL FLUSSO AUMENTO DEL LAVORO DEL VENTRICOLO DESTRO IPERTROFIA CUORE DX SCOMPENSO DILATAZIONE CUORE DX COR PULMONALE

IPA: sintomi Dispnea da sforzo ingravescente Affaticabilità Angina (per ischemia ventricolare dx) Sincope (anche da sforzo)

IPA: segni Aumento della pressione venosa giugulare Diminuzione del polso carotideo Palpazione del ventricolo dx Accentuazione del II tono polmonare Presenza del III e IV tono a dx Presenza di rigurgito tricuspidale e polmonare Cianosi Edema periferico

IPA: diagnosi strumentale Rx torace (dilatazione aa polmonari centrali con campi liberi) ECG (deviazione assiale dx, ipertrofia ventricolare dx) Ecocardiogramma (ipertrofia-dilatazione ventricolare dx, ventricolo sx ridotto, movimento anomalo del setto) PFR (insufficienza ventilatoria restrittiva, dimunuita diffusione di CO) EGA (ipossemia ed ipocapnia) Scintigrafia polmonare perfusionale (normale o con difetti multipli e diffusi, non segmentari) Cateterismo cardiaco

IPA: prognosi Infausta a 2-3 anni dalla diagnosi Pazienti in classe NYHA: II e III 3,5 anni IV 6 mesi Exitus per insufficienza ventricolare dx o morte improvvisa

Sclerodermia È una malattia del connettivo ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da alterazioni microvascolari ed interessamento di cute e numerosi organi, con tendenza alla fibrosi. Predilige le donne ed ha una incidenza annua di 3-10 casi per milione

Classificazione della sclerodermia Sclerosi sistemica Diffusa Limitata (CREST) Sine scleroderma Sclerodermia localizzata Morfea Lineare

Sintomatologia e diagnosi Fenomeno di Raynaud Alterazioni cutanee e articolari Alterazioni del tratto GE con disfagia Alterazioni cardiache e renali Alterazioni polmonari (interstiziopatia, IPA: severa isolata, mista a fibrosi, indolente) La diagnosi è clinica e caratterizzata dalla presenza di auto anticorpi

Prognosi e terapia Sopravvivenza media a 5 anni 40/70% Sopravvivenza a 2 anni, se presente IPA, passa dall’88% al 40% Exitus per complicanze cardiache o polmonari Terapia basata su farmaci per: Ridurre la sintesi del collagene, vasodilatatori, antiflogistici ed immunosoppressori

Terapia convenzionale dell’IPA Anticoagulanti Calcioantagonisti Digitale Diuretici Prostaciclina

Endotelina Peptide endogeno (21 aminoacidi) con tre isoforme di cui solo una (ET1) ha effetti documentati Prodotta dalle cellule endoteliali, è ubiquitaria Nel sangue ha vita breve ed ha bassa concentrazione Non viene immagazzinata nelle cellule

Endotelina: fattori stimolanti ed inibenti È stimolata da: Ipossia Freddo Angiotensina II Fattori di crescita Citochine È inibita da: Ossido nitrico (NO) Prostacicline Peptidi natriuretici

Endotelina: proprietà Ha una potente azione vasocostrittrice L’attività è mediata dai recettori ETA ETB presenti sulla superficie delle cellule muscolari lisce ed endoteliali È mediatore nei processi di: Ipertrofia, Fibrosi, Infiammazione agendo come mitogeno diretto su cellule muscolari lisce vascolari, fibroblasti, miociti cardiaci e come co-mitogeno con PDGF, angiotensina II, proto-oncogeni

Endotelina: correlazione con patologie I livelli di endotelina aumentano Nell’IPA e nelle collagenopatie Nella sclerosi sistemica aumenta prima delle complicanze polmonari (è un marker precoce) ed è correlata con la severità della malattia cutanea e polmonare

BOSENTAN Antagonista non peptidico, specifico, competitivo di entrambi i sottotipi recettoriali dell’endotelina Abbassa la resistenza vascolare polmonare e sistemica con aumento della gittata cardiaca senza aumento della frequenza Migliora la dispnea e sembra prevenire le ulcere ischemiche digitali Nel novembre 2001 la FDA ha introdotto, con procedura accelerata il Bosentan, capostipite di una nuova classe di farmaci: gli inibitori dell’endotelina. Nel corso del 2002 è stato introdotto in Italia.

Bosentan: studi sull’efficacia Lo studio più importante, a doppio cieco, placebo controllato, il BREATHE-1, pubblicato nel 2002 dal N Eng J Med, ha interessato 213 pazienti affetti da IPA primaria classe NYHA III e IV; l’end point primario era la valutazione dopo 16 settimane della capacità di marcia (test 6 minuti), gli end point secondari sono stati: i cambiamenti del Borg dyspnea index, della classe NYHA ed il tempo di peggioramento clinico I risultati hanno mostrato un miglioramento di tutti gli end point considerati

Bosentan: indicazioni terapeutiche Trattamento dell’IPA primaria per migliorare la capacità di fare esercizio fisico ed i sintomi in pazienti in classe III. Efficace per: Ipertensione polmonare primitiva IPA secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa

Bosentan: posologia e somministrazione Dose iniziale: 62,5 mg x 2 die x 4 settimane x os Dose di mantenimento: 125 mg x 2 die. NB sospendere gradualmente il trattamento in assenza di miglioramento dopo 8 settimane. Non è necessario modificare il dosaggio nell’insufficienza renale e negli anziani

Bosentan: controindicazioni Alterata funzionalità epatica Terapia con: Ciclosporina A Glibenclamide Fluconazolo Gravidanza o rischio di gravidanza

Bosentan: avvertenze e interazioni Monitoraggio della funzionalità epatica e della concentrazione emoglobinica Interazioni farmacologiche con: Contraccettivi orali Chetoconazolo Digossina Simvastatina Warfarin

Bosentan: effetti indesiderati Alterazione della funzionalità epatica Cefalea Flushing Edemi declivi Anemia Ipotensione e palpitazioni Dispepsia Fatica Prurito Nasofaringite

Bosentan: problemi aperti La durata degli studi non consente di valutare gli effetti sulla sopravvivenza. Gli effetti sono limitati nella maggioranza dei pz Ad alte dosi si hanno effetti collaterali inaccettabili Non vi sono sicuri benefici rispetto ad altri vasodilatatori Non si può affermare che sia il farmaco di elezione nelle patologie indicate specie per i pz in classe IV.

Bosentan: problemi aperti Sono necessari ulteriori studi per definire: La durevolezza degli effetti La differenza in sopravvivenza Le risposte nei differenti sottogruppi La correlazione tra livelli di endotelina ed effetti clinici I benefici di terapie combinate e non. Sono in corso studi per valutarne l’efficacia nella fibrosi cutanea e polmonare della sclerodermia ed in altre connettivopatie

Bosentan: sedi di rifermento La II medicina del S. Eugenio è sede di riferimento per la prescrizione, il monitoraggio e la gestione clinica dei pz in trattamento. Il follow-up prevede l’obbligo di: Raccogliere le segnalazioni di eventi avversi e della sospensione della terapia Fornire report periodici per le autorità regolatorie europee Monitorare gli enzimi epatici