Si possono distinguere in: SISTEMI A MATRICE I sistemi a matrice sono sistemi in cui il farmaco è distribuito uniformemente nel polimero. Si possono distinguere in: SISTEMI A MATRICE OMOGENEA: si ha una dispersione molecolare del farmaco nel polimero, che come tale è omogenea in ogni suo punto. I sistemi a matrice omogenea sono sistemi non porosi, preparati con polimeri idrofili ed idrofobi. SISTEMI A MATRICE ETEROGENEA: si ha una distribuzione uniforme dove però farmaco e polimero sono distinguibili. Il sistema in questo caso è formato da pori. Avremo pertanto sistemi a matrice eterogenea macroporosi o microporosi formati da polimeri idrofili o idrofobi.  

SISTEMI A MATRICE OMOGENEA Con farmaco in soluzione se la quantità di farmaco nel sistema è minore della solubilità nel polimero Csp Con farmaco in sospensione se la quantità di farmaco nel sistema è maggiore della solubilità nel polimero Csp SISTEMI A MATRICE ETEROGENEA Con farmaco in soluzione se la quantità di farmaco nel sistema è minore della solubilità nel mezzo Csw Con farmaco in sospensione se la quantità di farmaco nel sistema è maggiore della solubilità nel mezzo Csw

RILASCIO DEL FARMACO DA UN SISTEMA A MATRICE Il rilascio di un farmaco da un sistema a matrice può essere controllato da diversi meccanismi a seconda del tipo di polimero, di farmaco e di matrice: ·      diffusione del farmaco ·      scissione del legame farmaco-polimero ·      erosione del polimero ·      rigonfiamento del polimero (per polimeri idrofili)

DIFFUSIONE DEL FARMACO DA UN SISTEMA A MATRICE Nei sistemi a matrice la diffusione del farmaco avviene o attraverso le catene macromolecolari del polimero (sistemi omogenei) o attraverso i pori (sistemi eterogenei) della matrice. In questi sistemi a differenza dei sistemi a serbatoio sia il gradiente di concentrazione sia la distanza di diffusione variano nel tempo. Quindi la diffusione del farmaco nei sistemi a matrice non avviene in condizioni di stato stazionario come nei sistemi a serbatoio e può essere perciò descritta in accordo con la seconda legge di Fick: dc/dt = D d2c/ dx2 dove dc/dt è la velocità del processo, d2c la variazione del gradiente di concentrazione, dx2 la variazione della distanza di diffusione. Poiché nei sistemi a matrice la velocità di diffusione del farmaco diminuisce nel tempo la cinetica che descrive il processo di rilascio del farmaco difficilmente sarà di ordine zero.

Q = [D/ (2A - Csw)Csw t]1/2 La diffusione dai sistemi a matrice può essere studiata mediante il modello di Higuchi che per matrici omogenee è: Q = [D (2A - Cs)Cs t]1/2 Dove Q è la quantità di farmaco rilasciata per unità di area (descritta anche come quantità di farmaco rilasciata al tempo t rispetto al totale), D il coefficiente di diffusione, A la quantità di farmaco per unità di volume Cs la solubilità del farmaco nel polimero e per matrici eterogenee è : Q = [D/ (2A - Csw)Csw t]1/2 Dove  è la porosità e  è la tortuosità della matrice, Csw la solubilità del farmaco nel mezzo Q = k t1/2 Se si applica questo modello al sistema matrice e riportando in grafico Q rispetto a t1/2 si ottiene una linearizzazione allora si potrà dire che il rilascio del farmaco dal sistema è controllato dalla diffusione.

Fattori che possono influenzare la velocità di diffusione del farmaco sono: la forza di compressione (per sistemi eterogenei), la geometria del sistema (dalla sfera il farmaco è rilasciato con velocità maggiore rispetto al cilindro ed alla geometria piana), le caratteristiche del polimero (PM, reticolazione etc), la solubilità del farmaco nel polimero (matrici omogeneee) o nel mezzo (matrici eterogenee), la quantità di farmaco incorporato, aggiunta di additivi.

SISTEMI A MATRICE BIODEGRADABILI   I sistemi a matrice biodegradabili sono sistemi in cui il rilascio del farmaco è controllato dalla degradazione del polimero ad opera dei liquidi biologici. In seguito al contatto tra i sistemi preparati con polimeri biodegradabili ed il mezzo biologico possono verificarsi due differenti tipi di erosione del sistema: EROSIONE ETEROGENEA o SUPERFICIALE EROSIONE OMOGENEA o NELLA MASSA

I polimeri biodegradabili si possono distinguere in: 1. Polimeri reticolati insolubili in acqua che si solubilizzano in seguito a processi idrolitici che coinvolgono i punti di reticolazione (es. Proteine reticolate, PVA, PVP) 2. Polimeri lineari insolubili in acqua che diventano solubili mediante reazioni di idrolisi o di ionizzazione di raggruppamenti funzionali pendenti dalla catena polimerica e labili (es:policarbonato derivatizzato con tirosina con ancoraggio di gruppi pendenti (es. etilestere); copolimero tra alchilviniletere ed anidride maleica) 3.Polimeri lineari insolubili in acqua che diventano solubili in seguito a processi degradativi che interessano la catena principale (es. Acido polilattico, Acido poliglicolico, policaprolattone, polialchilcianoacrilati etc..)

EROSIONE ETEROGENEA L’erosione eterogenea o superficiale può avvenire nei sistemi preparati con polimeri biodegradabili idrofobi o nei sistemi preparati con polimeri idrofili nei quali la velocità di degradazione del polimero è maggiore o uguale alla velocità di diffusione del mezzo biologico. Proviamo a studiare il rilascio di un farmaco da un sistema a matrice preparato con un polimero idrofobo biodegradabile. Cerchiamo di capire chi controlla il rilascio del farmaco (diffusione o degradazione?)… Simuliamo uno studio di rilascio Determiniamo la quantità di farmaco rilasciata nel tempo (relazionando alla radice quadrata del tempo; diffusione) Valutiamo la variazione in peso o in dimensione della matrice nel tempo (valutazione della degradazione ) Normalizzazione e confronto per capire come avviene il rilascio

EROSIONE OMOGENEA L’erosione omogenea avviene nei sistemi preparati con polimeri idrofili. In questi sistemi il mezzo biologico diffonde nel sistema ed interagisce con il polimero. Se si ha la gelificazione, ad esempio, si potranno verificare diversi fenomeni: Il farmaco inglobato nel gel diffonde all’esterno attraverso il gel stesso  Il polimero rigonfia aumentando il volume della matrice Il polimero può solubilizzarsi (erosione che comporta una riduzione del volume della matrice). Una volta che il polimero si è bagnato questi tre processi possono avvenire contemporaneamente.

Come valutiamo l’entità dei tre fenomeni? Quale controlla il rilascio? Simuliamo uno studio di rilascio Determiniamo la quantità di farmaco rilasciata nel tempo (relazionando alla radice quadrata del tempo; diffusione) Valutiamo la variazione in peso della matrice (peso al tempo t sarà data dalla quantità di farmaco residuo+ quantità di polimero residuo+ acqua incorporata) La quantità di farmaco residuo al tempo t sarà uguale alla quantità totale di farmaco- quantità di farmaco rilasciata al tempo t Essicchiamo la matrice ai diversi tempi ( peso al tempo t sarà dato da quantità di farmaco residuo+ quantità di polimero residuo) Dalla quantità di acqua incorporata momento per momento ricavo l’entità e la velocità di rigonfiamento Dalla quantità di polimero residuo momento per momento e rispetto alla quantità iniziale, ricavo l’entità di erosione

Il rilascio del farmaco è controllato dalla degradazione del polimero se la velocità di erosione è maggiore della velocità di diffusione del mezzo e della velocità di rigonfiamento del polimero (matrici idrofile). In pratica ho una degradazione alla superficie (si ritorna ad una erosione eterogenea). Nei sistemi in cui il rilascio è controllato dalla degradazione del polimero la velocità del rilascio è costante se non c’e alcuna influenza della geometria (geometria piana). Anche se la velocità di degradazione è uguale a quella di diffusione del mezzo nel sistema (e quindi di diffusione del farmaco) e di rigonfiamento e la geometria del sistema è ininfluente, la velocità di rilascio del farmaco è costante, anche se il meccanismo di rilascio non è puro. L’uguaglianza delle velocità è però una situazione ideale, difficilmente raggiungibile.   La velocità di degradazione del polimero può essere modificata in funzione di: PM e/o grado di reticolazione pH (es. Poliortoesteri che si degradano solo in ambiente acido----si aggiunge anidride maleica alla preparazione per facilitare la degradazione) - percentuale dei monomeri (es. PLGA) - cristallinità La degradazione del polimero può essere indotta anche da: temperatura, radiazioni, luce UV.

SISTEMI A MATRICE RIGONFIABILI  Nei sistemi a matrice preparati con polimeri idrofili, quando il sistema viene a contatto con il mezzo biologico, si può osservare dapprima la formazione di uno strato di gel e successivamente, a causa del suo passaggio dallo stato vetroso a quello gommoso, il rigonfiamento del polimero che si evidenzia con un aumento del volume della matrice. Subito dopo la sua formazione, lo strato di gel rappresenta la barriera che controlla la diffusione del mezzo all’interno della matrice e la diffusione del farmaco disciolto verso l’esterno. Il farmaco che si trova disperso o disciolto nella matrice gelificata può quindi diffondere attraverso il polimero rigonfiato e la cinetica con cui avviene il rigonfiamento può condizionare la cinetica di rilascio. Nel tempo, lo strato di gel diventa sempre più idratato e quando è penetrato un sufficiente quantitativo di mezzo acquoso si dissolve ossia si osserva l’erosione della matrice, che si evidenzia con una diminuzione del suo volume. Nei sistemi a matrice idrofili il rilascio del farmaco può essere controllato oltre che dalla sua diffusione, attraverso il polimero gelificato o dall’ erosione polimerica anche dal rigonfiamento del polimero. Ciò che controlla il rilascio del farmaco è il più veloce dei tre fenomeni.

STUDIO DEL RIGONFIAMENTO DEL POLIMERO Rappresentazione schematica di un sistema a rilascio del farmaco controllato dal rigonfiamento In una matrice idrofila il mezzo acquoso (A) entra nel polimero, inizialmente vetroso, con una velocità  e forma uno strato gelificato di spessore t. Lo strato di gel viene ad essere delimitato da due fronti: fronte di rigonfiamento che separa il polimero allo stato gommoso da quello allo stato vetroso (B)    fronte di erosione che separa la matrice dal mezzo di dissoluzione (A) Oltre a questi due fronti in funzione della solubilità del farmaco incorporato è possibile anche identificare un terzo fronte: fronte di diffusione che separa il gel contenente farmaco disciolto da quello contenente farmaco ancora solido

Diminuisce nel tempo se prevale l’erosione del polimero Lo strato di gel nel tempo dipende dalla posizione dei due fronti di rigonfiamento e di erosione e:  Aumenta nel tempo se prevale il rigonfiamento del polimero  Diminuisce nel tempo se prevale l’erosione del polimero  Rimane costante se i due fronti sono sincronizzati Il rigonfiamento del polimero può essere controllato da ·  Diffusione fickiana del mezzo che penetra nella matrice descrivibile con una cinetica di tipo diffusivo (dipendenza del volume di liquido penetrato dalla radice quadrata del tempo). E’ la diffusione del mezzo nella matrice a condizionare il rigonfiamento, non il comportamento delle catene del polimero. ·  Diffusione anomala del mezzo che penetra nella matrice non descrivibile con una cinetica di tipo diffusivo. Quando il rilassamento delle catene macromolecolari controlla l’intero processo la relazione che esiste tra il volume di liquido penetrato ed il tempo è lineare e quindi la cinetica che descrive il rigonfiamento è una cinetica di ordine zero

RILASCIO DEL FARMACO DA SISTEMI A MATRICE RIGONFIABILI Quando il rigonfiamento del polimero è controllato dal rilassamento macromolecolare delle catene polimeriche il rilascio del farmaco può essere controllato dal rigonfiamento. In questo caso il rigonfiamento del polimero è più veloce della diffusione del mezzo (processo con cui il farmaco viene raggiunto e solubilizzato) ma anche dell’erosione polimerica. In generale se la geometria della matrice è tale che la superficie esposta non cambia nel tempo (geometria piana) il rigonfiamento è un processo che avviene a velocità costante e il rilascio segue quindi una cinetica di ordine zero. Quando il rigonfiamento del polimero è di tipo fickiano il rilascio avviene quasi sicuramente secondo un processo diffusivo specie se il farmaco è piccolo e idrofilo; il mezzo penetra più velocemente rispetto a quanto la matrice si rigonfia e/o si erode e il farmaco viene rilasciato per diffusione. In questo caso la cinetica di rilascio dovrebbe seguire il modello di Higuchi ossia mostrare una dipendenza dalla radice quadrata del tempo.

Un modello cinetico che si presta a studiare il rilascio del farmaco dalle matrici quando più processi possono essere coinvolti è il modello di Peppas: Mt/M = k tn dove Mt/M è la quantità di farmaco rilasciata al tempo t, k è la costante di velocità del processo, n è l’esponente cinetico. Per una geometria piana: n = 0,5 quando il processo di rilascio del farmaco è di tipo diffusivo n = 1 quando il processo di rilascio del farmaco è controllato o dall’erosione o dal rigonfiamento del polimero Spesso in un sistema a matrice idrofila, nel tempo, il rilascio viene controllato da tutti e tre i fenomeni di diffusione del farmaco, erosione e rigonfiamento del polimero e quindi il coefficiente cinetico n è: 0,5  n 1 quando il processo di rilascio è controllato da più fenomeni Per valutare l’importanza dei fenomeni di diffusione e rigonfiamento quando l’erosione e lenta si può applicare un modello cinetico, legato al precedente: Mt/M = k1 t0,5+ k2 t Dove K1 e K2 sono le costanti di velocità dei processi di diffusione e di rigonfiamento, rispettivamente