Azienda Ospedaliera San Paolo “Ma se lo tratto solo quando sta male?..” Perché non si possono applicare i lavori dell’adulto all’asma del bambino Marco Sala Clinica Pediatrica Azienda Ospedaliera San Paolo Università di Milano

Consensus tra European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) e American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI) no recent international guidelines have focused exclusively on pediatric asthma Letteratura aggiornata a luglio 2007

Definizione “attacchi ripetuti di ostruzione delle vie aeree e sintomi intermittenti di iperreattività bronchiale in risposta a fattori scatenanti come esercizio fisico, esposizione ad allergeni, infezioni virali” Nei bambini in età prescolare gli episodi ricorrenti di tosse e/o sibili sono frequenti, anche se spesso transitori (scompaiono nel 60% dei casi nell’età scolare)

Wheezer precoci transienti Wheezer/asma IgE-associati Differenti fenotipi di wheezing in età pediatrica e relativa prevalenza <3 anni 3-6 anni >6 anni Prevalenza di wheezing Wheezer precoci transienti Wheezer non-atopici Wheezer/asma IgE-associati Etá (anni) Martinez: Pediatrics 2002;109:362

Storia naturale dell’asma Transient wheezing Nonatopic wheezing Persistent asthma Manifestazioni atopiche Sensibilizzazione ad alimenti IgE-mediata Sensibilizzazione ad inalanti prima dei 3 anni Storia familiare di asma Severe intermittent wheezing Bacharier LB, Phillips BR, Bloomberg GR, Zeiger RS, Paul IM, Krawiec M et al. Severe intermittent wheezing in preschool children: a distinct phenotype. J Allergy Clin Immunol 2007;119:604–610. I patterns 1 e 2 sono definiti solo retrospettivamente Circa il 50% dei bambini presenta un episodio di wheezing nel primo triennio di vita Lo wheezing ricorrente è un fattore di rischio di persistenza dell’asma, in particolare negli atopici La gravità dei sintomi asmatici nei primi due anni di vita è strettamente correlata alla prognosi a distanza 1. Transient wheezing: Children who wheeze during the first 2–3 years of life, but do not wheeze after the age of 3 years 2. Nonatopic wheezing: Mainly triggered by viral infection and tends to remit later in childhood 3. Persistent asthma: Wheezing associated with the following: • Clinical manifestations of atopy (eczema, allergic rhinitis and conjunctivitis, food allergy), blood eosinophilia, and/or elevated total immunoglobulin E (IgE) • Specific IgE-mediated sensitization to foods in infancy and early childhood, and subsequently to common inhaled allergens (14–18) • Inhalant allergen sensitization prior to 3 years of age, especially with sensitization and high levels of exposure to specific perennial allergens in the home (10) • A parental history of asthma (15) 4. Severe intermittent wheezing (13): Infrequent acute wheezing episodes associated with the following: • Minimal morbidity outside of time of respiratory tract illness • Atopic characteristics, including eczema, allergic sensitization and peripheral blood eosinophilia

Prevalence of current wheeze from birth to age 13 years in children with any wheezing episode at school age (5–7 years), stratified for atopy at school age Illi S, von ME, Lau S, Niggemann B, Gruber C, Wahn U. Perennial allergen sensitisation early in life and chronic asthma in children: a birth cohort study. Lancet 2006;368:763–770.

Fenotipi dell’asma Sono definiti in base alla combinazione tra Infantile (0-2 anni) Prescolare (3-5 anni) Scolare (6-12 anni) Adolescenza Fattori scatenanti Permettono di stabilire meglio Prognosi Strategie terapeutiche

Età infantile La persistenza dei sintomi (wheezing nella maggior parte dei giorni della settimana negli ultimi 3 mesi) è il principale indizio di gravità Nelle forme intermittenti, sono indicativi di gravità la necessità di steroidi sistemici o di ospedalizzazione

L’atopia è fattore di rischio di persistenza dell’asma Età prescolare Indicatore chiave è la persistenza dei sintomi nell’ultimo anno Sono distinguibili: Se i disturbi sono intermittenti e seguono il raffreddore, si tratta di asma da infezione virale Asma da sforzo Se prick test positivo e associazione tra esposizione e sintomi, è asma allergica. L’atopia è fattore di rischio di persistenza dell’asma

Fenotipi asmatici nei bambini >2 anni * I bambini possono anche essere atopici # eziologie diverse, compresa esposizione ad irritanti e allergie non ancora evidenti

Età scolare Le considerazioni sono simili all’età prescolare L’asma allergica è più comune e diviene evidente la stagionalità L’asma post-infettiva è comunque ancora frequente

Adolescenza Può comparire l’asma da atopia; ci sono più nuovi casi che remissioni Possibile comparsa anche di asma non atopica Problemi Insofferenza al trattamento Insofferenza alle misure di evitamento dell’allergene Fumo passivo ed attivo Transizione tra pediatra e medico dell’adulto

Gravità dell’asma Associata con persistenza e non risposta alla terapia Nell’infanzia, coincide con la frequenza dei sintomi Successivamente, è legata alle crisi gravi che richiedono ossigenoterapia e ospedalizzazione

Diagnosi di asma: età infantile Non ci sono test diagnostici specifici in età infantile Sospetto di asma in tutti i soggetti con tosse e wheezing ricorrenti Spesso diagnosi possibile solo a posteriori ed in relazione alla risposta al trattamento broncodilatatore ed antiinfiammatorio, dopo esclusione di altre diagnosi

Anamnesi: per tutti i soggetti Wheezing e tosse Triggers: fumo passivo, animali domestici, umidità e muffe, infezioni respiratorie, aria fredda, attività fisica, tosse dopo risata o pianto Disturbi del sonno: risvegli, tosse notturna, apnee notturne Esacerbazioni nell’ultimo anno Sintomi nasali: rinorrea, prurito, ostruzione

Anamnesi: < 2 anni Respiro rumoroso, vomito associato a tosse Retrazioni toraciche Difficoltà di alimentazione: rumori, suzione ipovalida Frequenza respiratoria anomala

Indagare per fumo attivo gli adolescenti Anamnesi: > 2 anni Respiro corto (diurno o notturno) Facile affaticabilità Si lamenta “che non sta bene” Rendimento scolastico scarso o assenze scolastiche Riduzione della frequenza ed intensità delle attività fisiche Triggers: sport, ginnastica a scuola, esercizio fisico Indagare per fumo attivo gli adolescenti

Esame obiettivo Esame obiettivo completo, compresa ascoltazione in corso di espirazione forzata e ispezione delle cavità nasali Ricerca dei segni di fenotipo atopico: Eczema atopico Pelle secca Occhi alonati Irritazione congiuntivale Edema persistente della mucosa nasale, rinorrea, saluto allergico

Allergia IgE-mediata La sensibilizzazione allergica è il maggior fattore di rischio per lo sviluppo, persistenza e gravità dell’asma Dermatite atopica e allergia alimentare aumentano il rischio di sensibilizzazione ad inalanti Necessità di test allergologici

Test allergologici in vivo Il prick test è semplice, poco costoso e permette di avere subito il risultato Il pannello di allergeni dipende da: Età del paziente Storia individuale Allergeni localmente prevalenti Non c’è una età minima per l’esecuzione del test; il pomfo è età-dipendente

Test allergologici in vitro Da eseguire se impossibilità tecnica al prick test: Eczema diffuso Non interrompibile l’antistaminico Possibilità di reazione avversa grave al prick test Essenziale la qualità della metodica (es. CAP System)

Altri test diagnostici Rx torace (alla prima visita) Indicano la presenza di infiammazione allergica: eNO: correla meglio della spirometria con il racconto di asma Condensato esalato Conta di eosinofili nello sputo e sangue periferico Rilascio di istamina dai basofili Broncoprovocazione aspecifica e specifica

Farmacoterapia Obiettivo: Strategia a step Controllo dei sintomi Prevenzione delle esacerbazioni Effetti collaterali minimi Strategia a step Persistenza Gravità Frequenza dei sintomi

Farmaci al bisogno β2 agonisti short-acting Altri broncodilatatori

Farmaci controller SI LTRA Long-acting β2 receptor agonists (LABAs) (solo in combinazione con SI) Sustained-release theophylline Anti-IgE antibodies Cromolyn sodium Oral steroids

β2 agonisti short-acting Trattamento di scelta dell’episodio asmatico acuto in tutte le fasce di età; prevenzione dell’asma da esercizio fisico Ampio margine terapeutico: rischio di tremori e ipokaliemia Ipratropium Utile in combinazione con i precedenti, al di sopra dei 2 anni di età

Steroidi inalatori Trattamento di scelta dell’asma persistente Riducono frequenza e gravità delle esacerbazioni Atopia e alterazioni spirometriche predicono una buona risposta agli SI L’effetto terapeutico scompare al termine della terapia; nell’età prescolare, in particolare dopo cessazione terapeutica, prosegue la storia naturale della malattia

Montelukast Montelukast in età pediatrica è una alternativa agli SI come trattamento di primo livello nell’asma lieve, per il suo effetto broncodilatatore e antiinfiammatorio L’età inferiore ai 10 anni è un fattore che predice buona risposta a Montelukast Affianca SI per i meccanismi di azione differenti e complementari Di scelta nel wheeze postinfettivo da 2 a 5 anni, è utilizzabile dai 6 mesi di età

LABA Affiancano gli SI nell’asma poco o non controllata; da non usare in monoterapia: alcuni studi segnalano aumento delle esacerbazioni asmatiche e degli accessi in ospedale nei bambini che usano regolarmente LABA L’efficacia nel bambino è meno ben documentata che nell’adulto; utilizzabili a partire dai 4 anni di età

Rischi ed effetti collaterali

Steroidi Inalatori 30 anni di utilizzo hanno permesso di stabilire un soddisfacente profilo di sicurezza per trattamenti con dosi basse o medie anche prolungati (>4 anni) in bambini di oltre 5 anni Ad alte dosi: candidosi orale Effetti su crescita, asse ipotalamo-ipofisi-surrene e sull’occhio

SI: effetti sulla crescita Anche a basse dosi, nel giro di alcune settimane o mesi dall’inizio del trattamento Influenzati dal device: gli effetti sono rilevabili con l’uso di 800 µg di Budesonide con MDI e spaziatore, e a partire da 200-400 µg di Budesonide, Fluticasone e BDP con DPI

SI: effetti sulla crescita La somministrazione in monodose mattutina può minimizzare gli effetti La decelerazione della crescita può causare un ritardo della pubertà; il livello finale di crescita secondo target genetico non risulta tuttavia compromesso L’osservazione episodica che l’asma grave per se generi crescita finale insufficiente non è suffragata dagli studi a lungo termine

Trattamento dell’asma grave Se controllo inadeguato, possibile incrementare lo SI fino a 800 µg di BDP equivalente; il rapporto efficacia/sicurezza è più favorevole per alte dosi di SI che per lo steroide orale Nell’asma grave del bambino, valutare sempre altre ipotesi diagnostiche o la scarsa compliance terapeutica

Trattamento 0-2 anni Scarse evidenze sperimentali nella fascia di età; da chiarire: Soglia di frequenza degli episodi oltre i quali iniziare trattamento di fondo Dati conflittuali sul beneficio dei β2 agonisti (Cochrane 2002) Alcune evidenze sul beneficio dei LTRA; da discutere la giustificazione all’uso di fronte a una riduzione di episodi/anno da 2.34 a 1.60

Trattamento 0-2 anni Gli SI si sono dimostrati, in alcuni piccoli studi randomizzati in doppio cieco, capaci di ridurre i sintomi diurni e notturni e l’uso di steroide orale Parecchi studi non hanno riportato tuttavia effetto degli SI sulla storia naturale dell’asma o sullo sviluppo successivo di wheeze

Trattamento 0-2 anni Considerare diagnosi di asma se > 3 episodi di broncoostruzione reversibile documentati in 6 mesi Nelle forme intermittenti di prima scelta sono i β2 agonisti, nonostante evidenze conflittuali LTRA quotidiano preventivo per il wheezing virale, a breve o lungo termine

Trattamento 0-2 anni SI quotidiano per l’asma persistente, specie se grave o richiedente frequente terapia steroidea orale La condizione di atopia/allergia abbassa la soglia di utilizzo degli SI e li rende trattamento di primo impiego Steroidi orali (1-2 mg/kg di prednisone) per 3-5 giorni in corso di episodi ostruttivi acuti e ricorrenti con frequenza

Trattamento 3-5 anni Trattamento iniziale con budesonide 100-200 µg x 2 o fluticasone 50-125 µg x 2 con MDI Salbutamolo 0.1 mg/dose 1-2 puff ogni 4 ore al bisogno Se sintomi intermittenti o lievi persistenti LTRA in monoterapia può sostituire SI (Bisgaard AJRCCM 2005) Se non completo controllo con SI, aggiungere montelukast 4 mg Se non migliora, possibile LABA, almeno intermittente, anche se letteratura scarsa Aumento dose SI Aggiungere teofillina Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML, Johnston SL, Gilles L, Menten J et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315– 322.

Trattamento degli episodi asmatici acuti – I livello Da 2 a 4 puffs di salbutamolo con distanziatore, ogni 10-20 minuti; se non migliora entro 1 ora condurre in ospedale Se salbutamolo con nebulizzatore: 2.5–5 mg ripetibili ogni 20–30 min Ipratropium bromide: miscelato con il salbutamolo a 250 µg/dose e somministrato ogni 20–30 min

Trattamento degli episodi asmatici acuti – II livello Ossigeno Steroidi orali o i.v.: efficacia simile Steroidi orali sono preferibili a SI (generano un più rapido miglioramento) alla dose di 1-2 mg/kg di prednisone; un ciclo di 3 giorni è usualmente sufficiente β2 agonisti i.v.: la somministrazione precoce di un bolo di salbutamolo (15 µg/kg) può essere risolutiva, seguita da infusione continua a 0.2 µg/kg/min Considerare reparto di terapia intensiva se: Andamento in peggioramento Impossibilità di mantenere l’ossigenazione Il bambino più piccolo è a maggior rischio

Trattamento dell’asma da sforzo Presente nel 70-80% dei bambini asmatici senza trattamento antinfiammatorio Se è l’unica manifestazione di asma può essere trattata con salbutamolo inalatorio 10-15 minuti prima dell’esercizio Se è in combinazione con altri sintomi asmatici, meglio SI in monoterapia o associazione Considerare in alternativa LTRA per l’effetto preventivo rapido e di lunga durata, e per la mancata induzione di tolleranza nei trattamenti prolungati, che è possibile invece per i β2 stimolanti

Dispositivi per inalazione Dispositivo Età (aa) Tecnica Nebulizzatore tutte Respiro tidal MDI 0-2 5-10 atti respiratori in uno spacer a piccolo volume, con maschera facciale 3-7 5-10 atti respiratori in uno spacer con boccaglio >7 Inalazione massimale lenta seguita da 10’’ di respiro trattenuto in uno spacer con boccaglio PDI >5 Inalazione rapida e profonda seguita da 10’’ di respiro trattenuto

Conclusioni Le linee-guida GINA dicembre 2006 contengono una sezione sull’asma pediatrico; enfatizzano il concetto di controllo, piuttosto che di gravità, dell’asmatico, aspetto più applicabile al bambino >5 aa Le linee-guida EPR 3 del NHLBI (JACI, novembre 2007) introducono distinzioni pediatriche in considerazione della eterogeneità del respiro sibilante nel bambino

Conclusioni Il documento congiunto PRACTALL (gennaio 2008) introduce ulteriore differenziazione dei fenotipi asmatici, che sono il prodotto della interazione tra età (suddivisa in 4 fasce) e fattori scatenanti