Ipertensione arteriosa polmonare associata a Sclerosi Sistemica

Ambulatorio dell’Ipertensione Polmonare Collaborazione con: Clinica di Medicina Interna ad Orientamento Immunologico, DIMI, Prof. F.Puppo Dal 2007 screening di circa 90 pazienti 22 pazienti con diagnosi di SSc-PAH: 18 femmine (82%) e 4 maschi (18%), età media alla diagnosi di 67 ± 9 anni.

M.F., donna, 63 anni Esordio fenomeno di Raynaud a circa 35 anni Diagnosi di Sclerosi Sistemica localizzata a 53 anni Cirrosi biliare Primitiva Sindrome di Sjogren Pregressa safenectomia

Epidemiologia - Sclerosi Sistemica in europa incidenza annuale: 10 casi/mln prevalenza: 50 casi/mln - Età media di esordio picco a 45-65 anni - Rapporto donne/uomini  5:1 Prevalenza della PAH tra i malati di Sclerosi Sistemica 10-12 (8-15)% PAH e ILD  principali cause di morte nei pazienti con Sclerosi Sistemica

La paziente afferisce al nostro ambulatorio dell’ipertensione polmonare nel Giugno 2011 per: Dispnea da sforzo ingravescente da circa un mese Aumento della pressioni arteriose polmonari stimate mediante ecocardiogramma

Telangectasie al volto e alle mani Sclerodattilia Pregresse ulcere digitali Esofagopatia con MRGE

In terapia con: - Iloprost ev  infusione 1 fiala al mese - A In terapia con: - Iloprost ev  infusione 1 fiala al mese - A.Ursodesossicolio (Deursil) - Nifedipina a lento rilascio 20 mg - Omeprazolo

06/2011 WHO II 6MWT NT-proBNP: 150 ng/l Distanza percorsa PA FC SpO2 Borg 480 m Inizio 120/80 88 98% 4/10 Termine 160/80 120 93% NT-proBNP: 150 ng/l Test da sforzo al cicloergometro  test interrotto a 50 W, negativo per sintomi ed ischemia

Ecocardiogramma 06/2011 LVEDD 40 mm RVEDD 21 mm LVESD 25 mm TR Lieve Ao 27 mm PAPS 43 mmHg LVEF 60% TAPSE 22 mm LA MR Cinesi regionale Nella norma Ventricolo destro nella norma Peggioramento progressivo PAPS: 2010  35 mmHg 2011  43 mmHg

RX TORACE 06/2011

PFR: assenza di deficit ostruttivi/restrittivi 06/2011 PFR: assenza di deficit ostruttivi/restrittivi DLCO: moderatamente ridotta, 45% (01/2010  DLCO lievemente ridotta)

HRCT + CTPA 06/2011 Minime iniziali alterazioni enfisematose ai lobi superiori. Non significativo ispessimento del grosso e piccolo interstizio, non segni di fibrosi polmonare. Non evidenze di embolia polmonare.

Esami di laboratorio Ecografia addominale 06/2011 S-HBsAg Negativo S-Ab Anti HCV S-HIV Ecografia addominale Non segni di ipertensione portale

Profilo a rischio Variante LIMITATA/CREST Malattia di lunga durata (8-10 anni o più) ANA  pattern anti-centromero; anti-U3RNP Fenomeno di Raynaud grave, ulcere digitali Riduzione DLCO (<55%, progressiva e in assenza di ILD)

Cateterismo cardiaco destro diagnostico 06/2011 Pressione  Sistolica Diastolica Media Ventricolo destro 36 mmHg 6 mmHg 16 mmHg Arteria polmonare 39 mmHg 25 mmHg Atrio destro 5 mmHg PWCP 9 mmHg Portata cardiaca sec. Fick: 4,33 l/min Indice cardiaco: 2,77 l/min/m2 Resistente polmonari vascolari: 295 dynes*sec*cm-5 (v.n. 100-300) Valori pressori ai limiti superiori della norma.

Visite ambulatoriali di controllo ogni 4-6 mesi: Terapia immodificata Visite ambulatoriali di controllo ogni 4-6 mesi: sostanziale stabilità del quadro clinico e delle PAPS circa 1 anno dopo….

Visita ambulatoriale: Peggioramento della dispnea da sforzo 10/2012 Visita ambulatoriale: Peggioramento della dispnea da sforzo WHO II-III Ecocardiogramma: PAPS 60 mmHg 6MWT Distanza percorsa PA FC SpO2 Borg 250 m Inizio 140/85 93 97% 8/10 Termine 150/80 120 86% NT-proBNP: 366 ng/l Desaturazione da sforzo ECG: tachicardia sinusale, 100 bpm PFR/DLCO: invariate

Cateterismo cardiaco destro diagnostico 17/10/2012 Pressione  Sistolica Diastolica Media Ventricolo destro 70 mmHg 12 mmHg 26 mmHg Arteria polmonare 63 mmHg 25 mmHg 41 mmHg Atrio destro 8 mmHg PWCP Portata cardiaca sec. Fick: 3,9 l/min Indice cardiaco: 2,64 l/min/m2 Resistente polmonari vascolari: 780 dynes*sec*cm-5 (v.n. 100-300) Assenza di risposta al test con vasodilatatori (inalazione di iloprost) Ipertensione polmonare arteriosa precapillare di grado moderato. Angiografia polmonare: non evidenti difetti di riempimento a carico dei rami polmonari maggiori.

Posta indicazione a  Bosentan 125 mg bid Inizia con: - Furosemide x os - Warfarin sec INR - Sospeso calcio antagonista (adalat crono)

Visita ambulatoriale: modesto miglioramento soggettivo dopo introduzione di terapia vasodilatatrice polmonare 01/2013 WHO II 6MWT Distanza percorsa PA FC SpO2 Borg 300 m Inizio 140/85 93 91% 8/10 Termine 150/80 120 78% NT-proBNP: 223 ng/l

Ecocardiogramma 01/2013 LVEDD 38 mm RVEDD medio 26 mm LVESD 23 mm RVEDD basale 31 mm Ao 28 mm TR Moderata LVEF 60% PAPS 65 mmHg Atrio snx 34 mm TAPSE 21,5 mm MR Lieve Cinesi regionale Nella norma PAPS stazionarie Ventricolo destro normocinetico, con diametri ai limiti superiori della norma.

Ricovero in cardiologia 09/2013 8 Mesi dopo… Peggioramento della dispnea, ipotensione (90/50), comparsa di edemi declivi e di lipotimia per sforzi lievi Ricovero in cardiologia WHO III 6MWT Distanza percorsa PA FC SpO2 Borg 150 m Inizio 100/60 80 91% 9/10 Termine 150/70 92 81% NT-proBNP: 1226 ng/l ECG: tachicardia sinusale, 110 bpm, sovraccarico VD

Ecocardiogramma 09/2013 LVEDD 43 mm RVEDD medio 30 mm LVESD 25 mm TR Moderata/ importante Ao PAPS 85-90 mmHg LVEF 55 % TAPSE 13 mm LA 36 mm MR Lieve Cinesi regionale Nella norma Sovraccarico barovolumetrico VD Aumento dei diametri del VD, riduzione del TAPSE Peggioramento dell’ IT Versamento pericardico di grado lieve

Discrete condizioni di compenso alla dimissione. WHO II-III - La paziente rifiuta un ulteriore Cateterismo cardiaco destro - Potenziamento della terapia diuretica - Inizio terapia con Sildenafil 20 mg tid Discrete condizioni di compenso alla dimissione. WHO II-III NT-proBNP 489 ng/l

Successive visite ambulatoriale: 10/2013 Successive visite ambulatoriale: Soddisfacente controllo della dispnea da sforzo Regressione della sintomatologia lipotimica da sforzo WHO II-III 6MWD Distanza percorsa PA FC SpO2 Borg 360 m Inizio 120/70 86 89% 8/10 Termine 115/70 108 71% NT-proBNP: 300 ng/l - Rivalutazione pneumologica + HRCT + PFR/DLCO  quadro invariato -Insufficienza respiratoria ipossiemica  Introdotta O2 terapia domiciliare (15-18 h/die)

Ecocardiogramma 10/2013 LVEDD 43 mm RVEDD 31 mm LVESD 25 mm TR Importante Ao 30 mm PAPS 80 mmHg LVEF 55 % TAPSE 19 mm LA 36 mm MR Lieve Cinesi regionale Nella norma Regressione sostanziale del versamento pericardico Riduzione della severità del sovraccarico baro-volumetrico del VD PAPS stazionarie

Sildenafil Bosentan

Sildenafil Bosentan

Bosentan Sildenafil

Conclusioni Numero minore di evidenze scientifiche rispetto alla forma idiopatica Esordio subdolo, sintomi aspecifici Rapida progressione, prognosi infausta Pochi pazienti rispondono al test con vasodilatatore Frequente risposta subottimale alla monoterapia con farmaci specifici Molti pazienti necessitano di switch alla terapia di combinazione per fallimento della monoterapia Combinazioni ottimali di farmaci non note

Terapia di combinazione/terapia sequenziale Poche evidenze ridotto numero di pazienti, studi osservazionali/retrospettivi/non randomizzati   Authors N° of patients Drugs Evidence of benefit in outcome measures 6MWD Hemodynamics Functional class Time to clinical worsening Observational studies Mathai (2007) 12 Bosentan + sildenafil X Launay (2010) 14 Bosentan + epoprostenol or iloprost Miwa (2007) 1 Beraprost + sildenafil Channick (2006) 3 Bosentan + treprostinil Randomized trials Simonneau (2008) PACES trials 31 Epoprostenol + sildenafil vs epoprostenol McLaughlin (2010) TRIUMPH-1 235 (PAH) Bosentan + sildenafil vs treprostinil + placebo Humbert (2004) BREATHE-2 5 Epoprostenol + bosentan vs epoprostenol

Conclusioni (2) Diagnosi precoce anamnesi specifica bassa soglia di sospetto/screening attivo ecocardiografico algoritmi diagnostici

Active screening programme DETECT study Large, multicentric, real-world, cross-sectional study  RHC in all patients Evidence-based TWO-STEP algorithm  Earlier identification of PAH in a mildly symptomatic population Active screening programme Ecocardiogramma?? Sintomi lievi difficilmente differenziabili da quelli della sola SCLDRM Cateterismo destro?? Coghlan JG, et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis. 2013 May 18.

Conclusioni (2) Diagnosi precoce Diagnosi differenziale anamnesi specifica bassa soglia di sospetto/screening attivo ecocardiografico algoritmi diagnostici Diagnosi differenziale ILD/ CETPH/Patologie del ventricolo sinistro

Conclusioni (3) Terapia in fase precoce Rivalutazione con RHC Maggiore efficacia sui sintomi Rallentamento della progressione (?) Rivalutazione con RHC 3-4mesi dopo introduzione o variazioni della terapia vasodilatatrice In caso di deterioramento clinico Follow-up clinico strumentale (3-6 mesi) Ecocardiogramma, 6MWT, NT-proBNP