IL CICLO CELLULARE Generalità Interfase Fase G1 Fase S FaseG2 Mitosi Struttura del cromosoma spiralizzato Struttura del fuso Profase Metafase Anafase Telofase Citodieresi Regolazione del ciclo cellulare Fattori che influenzano il ciclo cellulare

Questa sequenza costituisce il CICLO CELLULARE GENERALITA’ Nelle cellule eucariote la riproduzione avviene tramite la divisione di una cellula in due cellule esattamente uguali tra loro, contenenti una le stesse sequenze del DNA dell’altra. Questo processo si svolge in 3 fasi: CITODIERESI o CITOCINESI INTERFASE Il citoplasma si divide in 2 porzioni circondando i 2 nuclei Dividono in modo uguale anche gli organuli citoplasmatici La cellula accresce la sua massa Sintetizza 2 copie identiche del proprio DNA MITOSI 1. Le molecole di DNA duplicate vengono separate 2. Vengono racchiuse in 2 nuclei separati Questa sequenza costituisce il CICLO CELLULARE

Ciclo cellulare Regolazione del ciclo cellulare La progressione attraverso il ciclo cellulare e' regolata da una serie di fattori genetici e biochimici: i meccanismi di base che controllano la divisione cellulare sono di tipo genetico; su questi possono agire i fattori interni od esterni (fattori di crescita) in grado di modificare la progressione delle cellule attraverso il ciclo di divisione cellulare.

Ciclo cellulare Meccanismi di controllo del cilco cellulare: - transizione G1 --> S inizio della replicazione del DNA - transizione G2 --> M inizio della mitosi - transizione M --> G1 L'ingresso in mitosi/meiosi e' consentito solo in presenza dell'MPF (fattore di promozione della maturazione). Questo fattore e' costituito da due proteine dimerizzate: una ad attivita' chinasica (cdc2) sempre presente, una seconda necessaria per l'attivazione della chinasi, ma sintetizzata solo nelle fasi precedenti la mitosi (dalla fine della fase S).

Meccanismi di controllo

Cicline Funzione : partecipano alla progressione del ciclo cellulare Sino ad oggi sono state identificate nove diverse cicline. Queste cicline sono state chiamate con una lettera dalla A alla I.

cicline di tipo D                                                                                                                                                   

Proteina P53 It is a multi-functional transcription factor with roles in control of cell cycle progression and apoptosis . DNA damage increases the ability of p53 to bind DNA and activate a number of Genes .

Proteina RB1 La proteina del retinoblastoma (o semplicemente pRb o Rb) è una proteina soppressore tumorale che è stata trovata non funzionante in numerosi tipi di cancro .

INTERFASE La cellula : Duplica il proprio DNA Sintetizza le proteine associate al DNA Produce una riserva di organuli sufficienti a due cellule Assembla le strutture necessarie per effettuare MITOSI e CITODIERESI

FASE G1 la cellula raddoppia le proprie dimensioni e il numero degli organuli citoplasmatici . I due CENTRIOLI si duplicano “G” sta ad indicare GAP ovvero INTERVALLO

FASE S “S” sta per SINTESI avviene la duplicazione del DNA vengono sintetizzate molte delle proteine associate al Dna “S” sta per SINTESI

FASE G2 i cromosomi si spiralizzano in forma compatta Le due coppie di centrioli si dispongono fuori dalla membrana nucleare La cellula assembla gli organuli per trasmettere i cromosomi alle cellule figlie

MITOSI i cromosomi duplicati si spostano cosicché ogni nuova cellula possa riceverne una copia Perché questo avvenga è necessario che: i cromosomi siano in forma spiralizzata Sia presente una struttura detta FUSO

STRUTTURA DEL CROMOSOMA SPIRALIZZATO cromatidio

STRUTTURA DEL FUSO Microtubuli del FUSO (fibre polari) CROMOSOMI

STRUTTURA DEL FUSO Coppia di CENTRIOLI Fibre polari ASTER

PROFASE la prima fase in cui è divisa la MITOSI: I CROMOSOMI si condensano in filamenti ben distinti Ogni filamento si compone di 2 CROMATIDI 3. Il NUCLEOLO si disaggrega e scompare 4. Si forma il FUSO MITOTICO 5. I CENTRIOLI sono circondati da microtubuli che danno origine all’ASTER

Cromosomi condensati e divisi nei due cromatidi PROFASE Cromosomi condensati e divisi nei due cromatidi

METAFASE è la seconda fase della MITOSI: frammentazione e scomparsa dell’involucro NUCLEARE Il FUSO occupa lo spazio che prima era del NUCLEO I CROMOSOMI si spostano verso il centro del FUSO e si allineano 4. Ogni cromosoma si aggancia ai MICROTUBULI del fuso 5. I CENTOMERI di ogni cromosoma si collegano ai microtubuli del fuso 6. Il fuso si espande occupando gran parte del citoplasma

è la terza fase della MITOSI: ANAFASE è la terza fase della MITOSI: I CROMATIDI iniziano a separarsi e a spostarsi verso i poli opposti del fuso 2. I due gruppi di cromatidi vengono separati dall’ aumento di lunghezza del FUSO

I cromosomi si spostano verso i due poli della cellula ANAFASE I cromosomi si spostano verso i due poli della cellula

TELOFASE è la quarta fase della MITOSI: Termina lo spostamento dei cromosomi verso i poli I CROMATIDI si despiralizzano compaiono i segmenti di un nuovo INVOLUCRO NUCLEARE Ricompare il NUCLEOLO formato da rRNA appena sintetizzato Inizia a scomparire il FUSO Gli ASTER rimpiccioliscono Presenza dei microtubuli necessari alla CITODIERESI

CITODIERESI è l’ultimo processo e consiste nella suddivisione del citoplasma nelle 2 nuove cellule Nelle cellule degli ANIMALI compare un solco sulla MEMBRANA PLASMATICA che si approfondisce finché le 2 cellule sono completamente separate Il solco divide il citoplasma in 2 parti uguali racchiudendo i 2 nuclei e dando vita a 2 cellule identiche

REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE cellule STAMINALI: si dividono per tutta la vita dell’ organismo Alcune cellule animali Alcune cellule vegetali Cellule perenni: perdono capacità di riprodursi raggiunta la maturità Globuli rossi Cellule nervose Cellule stabili: mantengono la capacità di riproduzione dopo la maturità in determinati casi Cellule del fegato In un organismo pluricellulare è importante che le cellule si dividano secondo un ritmo prestabilito per evitare un sovraffollamento che causerebbe il cancro.

FATTORI CHE INFLUENZANO IL CICLO CELLULARE I meccanismi che regolano la divisione delle cellule sono: Inibizione da contatto Dipendenza dall’ancoraggio Arresto della divisione cellulare quando le cellule durante la riproduzione, vengono in contatto tra loro Le cellule si dividono solo su una superficie solida Dovuta alla mancanza di fattori di crescita

Ipertrofia e iperplasia Ipertrofia = aumento di volume cellulare Iperplasia = aumento del n° delle cellule. Esempio : Obesità ipertrofica = aumento del volume degli adipociti; Obesità iperplastica = aumento del numero degli dipociti.

Ipertrofia e iperplasia Si tratta di processi patologici reversibili che conservano l’originario aspetto morfologico con finalità determinata e mantenimento dell’attività funzionale.

METAPLASIA Metaplasia = trasformazione di un tessuto differenziato in un tessuto di diverso tipo ma di identica derivazione embriologica (es. trasformazione di un epitelio cilindrico in epitelio piatto).

METAPLASIA Un particolare tipo di metaplasia è quella osservabile a carico delle mucose quando si ha iperproduzione o neoproduzione di ghiandole (prevalentemente di tipo muciparo); in questo caso si parla di metaplasia ghiandolare.

DISPLASIA Indica un processo di alterata differenziazione sia a carico di un organo che di un tessuto. Nella displasia si riscontrano alterazioni morfologiche, citoplasmatiche e nucleari.

DISPLASIA Alterazioni nucleari : polimorfismo, ipercromie, discariosi. Alterazioni citoplasmatiche : acantosi (difetto di cheratinizzazione), ipercheratosi (eccesso di cheratinizzazione), paracheratosi (persistenza di nucleo nelle cellule cheratinizzate).

DISPLASIA Displasia lieve : modeste dismorfie. Le alterazioni sono localizzate allo strato basale o poco sopra. Displasia moderata : le dismorfie interessano almeno la metà degli strati epiteliali. Displasia grave : quasi tutti gli strati sono interessati da dimorfismi

DISPLASIA A livello di cervice uterina la displasia viene classificata come CIN 1° 2° 3°. La DISPLASIA è una lesione PRECANCEROSA

NEOPLASIE La neoplasia è una massa anomala di cellule la cui crescita è eccessiva e persiste anche quando vengono a mancare gli stimoli che l’hanno causata. Le crescita neoplastica si comporta in modo finalistico.

DIFFERENZIAZIONE Differenziazione = grado di somiglianza tra cellule neoplastiche e cellule normali da cui hanno avuto origine, sia dal punto di vista funzionale che morfologico. Il grado di differenziazione (grading) va da 1° al 3° o 4°.

GRADING Il GRADING è correlato con : a) aggressività della neoplasia b) capacità di meta statizzazione c) malignità clinica.

ANAPLASIA e ACCRESCIMENTO Anaplasia = mancata differenziazione ( è tipica delle cellule neoplastiche maligne). Velocità di accrescimento = può essere desunta dal n° delle mitosi osservate nell’ambito della neoplasia.

INVASIVITA’ Invasività = capacità di infiltrazione della masssa neoplastica. Le neoplasie benigne si accrescono come masse espansive e coesive, senza capacità d’infiltrazione, invasione e metastatizzazione.

INVASIVITA’ Le neoplasie maligne tendono alla crescita infiltrativa con distruzione del tessuto ospite e con invasione di strutture quali vasi linfatici e vascolari. Ne deriva generalmente la mancanza di un piano di clivaggio e di una capsula fibrosa rispetto al tessuto circostante.

METASTASI Metastasi = diffusione delle cellule tumorali a distanza rispetto alla sede di origine. E’ caratteristica delle cellule maligne ad eccezione di quelle di derivazione gliale e dei basaliomi.

METASTASI La potenzialità metastatica di una neoplasia è generalmente legata alla sua differenziazione, al ritmo di crescita e alle sue dimensioni.

METASTASI Le metastasi si sviluppano per : Via linfatica : via comune per carcinomi, adenocarcinomi e melanomi. Via ematica : caratteristica dei sarcomi. Può seguire la via linfatica o essere tale ab initio. Impianto su cavità e superfici : pleura, pericardio, articolazioni ecc. nel caso delle sierose la crescita neoplastica tende a restare confinata sulla superficie, senza penetrare negli organi sottostanti. Recidiva locale.

NOMENCLATRURA Prima parte del nome = tessuto di origine Seconda parte del nome = OMA se benigno Esempi Tumore benigno delle ghiandole epiteliali : ADEN + OMA = ADENOMA Tumore benigno del tessuto fibroso : FIBR + OMA = FIBROMA

NOMENCLATURA Nei tessuti molli si sostituisce la desinenza OMA con SARCOMA. Esempio Tumore maligno del tessuto fibroso : FIBRO + SARCOMA = FIBROSARCOMA

NOMENCLATRURA Il termine CRACINOMA etichetta invece le neoplasie maligne epiteliali. Se derivazione da epiteli Ghiandolari si utilizzerà il termine ADENOCARCINOMA.

NEOPLASIE BENIGNE Verruche e condilomi Si tratta di lesioni a eziologia virale (HPV) che insorgono a carico di cute e mucose con formazione di rilievi papillari. A carico dei condilomi si possono associare lesioni displasiche di vario grado (es. CIN) con possibile evoluzione verso carcinoma in situ e invasivo.

NEOPLASIE BENIGNE Papillomi Sono neoformazioni epitelio-stromali costituite da un asse connettivo-vascolare ramificato rivestito da epiteli che tendono a riprodurre le caratteristiche proprie del tessuto di origine. Sono tipici delle mucose (es. vescica).

NEOPLASIE BENIGNE Polipi Estroflessione polipoide in un organo cavo (es. intestino) che può essere di natura infiammatoria, malformativa o neoplastica. Macroscopicamente può avere forma piatta, sessile o peduncolata. I polipi adenomatosi del colon, nell’arco degli anni possono evolvere in forme neoplastiche maligne.

Il modello di Fearon e Vogelstein per lo sviluppo del carcinoma colorettale – MODELLO oncogenesi MULTISTEP

NEOPLASIE BENIGNE Fibroadenomi Proliferazione epiteliale e stromale. Si trovano generalmente nella mammella. Fibroma Elementi cellulari di tipo fibrocita rio allungati e fusiformi compressi in uno stroma edematoso. La ricchezza delle cellule unitamente allo stroma permette di differenziare il fibroma in duro o molle. Neurinoma Deriva dalle cellule di Schwann .

NEOPLASIE MALIGNE Nei tumori maligni la crescita cellulare è ATIPICA AFINALISTICA PROGRESSIVA

NEOPLASIE MALIGNE ATIPIE CELLULARI ovvero : Variabilità di forma e dimensione, Aumento rapporto nucleo/citoplasma, Polimorfismo nucleare, Irregolare distribuzione della cromatina, Eventuale presenza di nucleoli o di mitosi atipiche (apolari, multipolari, con numero abnorme di cromosomi).

Carcinomi Derivano dall’epitelio di rivestimento della cute e delle mucose, cioè da un epitelio pavimentoso composto, cilindrico o transazionale.

Carcinoma squamoso o epidermoide Il nome deriva dal fatto che può presentare fenomeni di cheratinizzazione in analogia alla cheratinizzazione dell’epidermide.

Carcinoma squamoso o epidermoide Cute Mucose rivestite di epitelio pavimentoso composto (faringe, laringe, cavo orale, esofago…) Mucose rivestite da altri epiteli (transazionale per la vescica, cilindrico per il bronco…) che siano state precedentemente interessate da metaplasia pavimentosa.

Carcinoma squamoso o epidermoide Il grado variabile di cheratinizzazione permette di differenziare il carcinoma epidermoide in tre sottotipi : bene moderatamente poco differenziato.

Carcinoma Squamoso

Basalioma E’ una neoplasia caratteristica della cute. Aggressività locale, scarse capacità metastatiche. Le cellule richiamano la morfologia delle cellule basali dell’epidermide.

Carcinoma indifferenziato Costituito da cellule morfologicamente diverse dalle cellule di origine, al punto di non permettere di risalire al tipo di tessuto dal quale hanno preso origine. Caratteristica è la precocità di meta statizzazione per via linfatica ed ematica.

Adenocarcinoma Deriva dagli epiteli che costituiscono tubuli e alveoli delle ghiandole annesse alla cute, dalle mucose e da quelli che costituiscono i parenchimi ghiandolari di ghiandole esocrine, quali pancreas, fegato, reni, mammelle, prostata e di ghiandole endocrine.

Adenocarcinoma

Adenocarcinoma del colon

Adenocarcinoma Negli istotipi ben differenziati è riprodotta la struttura originaria dell’organo di origine

Sarcomi Sono neoplasie maligne costituite da cellule connettivali. Poco comuni (circa 11% dei tumori maligni).

Osteosarcoma