International Clinical Trials’ Day Fatti, problemi e difficoltà nella ricerca clinica al femminile: La Cardiologia Maria Grazia Franzosi Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare Istituto Mario Negri - Milano Milano, 21 Maggio, 2008 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

Ricerca clinica al femminile in campo cardiovascolare Cosa fanno le donne per la ricerca clinica Cosa fa la ricerca clinica per le donne ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

Cosa fanno le donne per la ricerca clinica Personale dell’Istituto Mario Negri al 1 marzo 2008 Fonte: IRFMN, 2008 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

Cosa fanno le donne per la ricerca clinica Ruoli Universitari in Materie Farmacologiche – BIO/14 Fonte: Società Italiana di Farmacologia, 2008 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

Cosa fanno le donne per la ricerca clinica Cardiologi in 867 strutture cliniche italiane 25% 5% Fonte: Centro Studi ANMCO, 2008 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

Cosa fanno le donne per la ricerca clinica Medici di MMG e Cardiologi nei nostri studi Fonte: Dip.CV, IRFMN, 2008 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

Cosa fanno le donne per la ricerca clinica Le donne per la ricerca clinica fanno……molto! Se si aggiusta per età fanno ancora di più; Ma i livelli apicali…..sono ancora dei….. “signori”. ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

Cosa fa la ricerca clinica per le donne in campo cardiovascolare L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischio La realtà: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate? Le conseguenze: la rappresentatività clinica e la potenza statistica I possibili rimedi ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

Andamento della mortalità per malattie ischemiche e cerebrovascolari, 1990-2020 mortalità ischemica mortalità cerebrovascolare Murray & Lopez, The Global Burden of Disease, 1996

Incidenza annuale di primo IMA per sesso ed età S Bairey Merz et al, JACC 2006 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

______________________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

Età media al primo infarto nelle donne e negli uomini INTERHEART Study, Lancet 2004, Eur Heart J 2008 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

______________________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it INTERHEART: Fattori di rischio associati all’infarto nella donna e nell’uomo

L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischio Sommario Le malattie CV sono la prima causa di morte nel mondo e sono in aumento sia nelle donne che negli uomini; L’aumento è molto maggiore nei paesi del Sud del Mondo; L’infarto colpisce le donne circa 8-10 anni più tardi; Nelle donne giovani la mortalità dopo infarto è maggiore che negli uomini di pari età; I fattori di rischio sono per la maggior parte noti e modificabili; Il peso dei fattori di rischio varia tra i sessi. ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

______________________________ Sono le donne realmente sottorappresentate? Se sì, quali sono le conseguenze? L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischio La realtà: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate? Le conseguenze: la rappresentatività clinica e la potenza statistica I possibili rimedi ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

Donne nei Clinical Trials: la rappresentatività clinica Patologia Pazienti totali % Donne Referenza GISSI-1 Infarto 11 711 25 Lancet 1986;1:397-402 ISIS-2 17 187 23 Lancet 1988;2:349-360 GISSI-2 12 490 20 Lancet 1990;336:65-71 GISSI-3 18 023 22 Lancet 1994;343:1115-22 4S Post-infarto 4 444 19 Lancet 1994;334:1383-89 ISIS-4 58 050 26 Lancet 1995;345:669-85 SMILE 1 556 27 NEJM 1995;332:80-85 R&P Prev.Primaria 12 521 39 www.rischioeprevenzione.it GISSI-Prev 11 324 15 Lancet 1999;354:447-52 CIBIS-2 Scompenso 2 647 Lancet 1999;353:9-13 CURE SCA 12 562 NEJM 2001;345:494-502 OASIS-5 20 068 38 NEJM 2006;354:1464-76 GISSI-HF 7 057 Eur J Heart Fail 2004;6:635-641 GISSI-AF Fibrillazione atriale 1 442 J Cardiovasc Med 2006;7:29-38 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

______________________________ GISSI: Differenza tra i pazienti con infarto partecipanti agli studi e nella pratica clinica ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

______________________________ BRING-UP: Differenze tra i pazienti con scompenso inclusi nei trials e quelli della pratica clinica Variabile Trial Pratica clinica Età media 57-64 70-75 sesso M:F 4:1 1:1 EF >40% esclusi >40% Fibrillazione atriale 20% 40% Disfunzione renale grave esclusi 20-30% Comorbidità esclusi frequenti Dose farmaci piena basso Compliance alta bassa Durata del trattamento 1-3 anni a vita Mortalità a 1 anno 9-12% 25-30% ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

______________________________ Sono le donne realmente sottorappresentate? Se sì, quali sono le conseguenze? L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischio La realtà: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate? Le conseguenze: la rappresentatività clinica e la potenza statistica I possibili rimedi ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

Differenze specifiche tra i sessi negli effetti del trattamento La potenza statistica Per determinare in modo affidabile se un intervento o una terapia ha un diverso effetto nelle donne rispetto agli uomini, un trial clinico deve includere un numero di donne tale da assicurare allo studio una potenza statistica sufficiente a valutare separatamente l’effetto dell’intervento in ciascuno dei sessi e per paragonare l’entità di tale effetto tra i sessi. ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

______________________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

Studio CURE - Efficacia di Clopidogrel in vari sottogruppi Percentage of Patients with Event No. of Patients Clopidogrel + ASA* Placebo + ASA* Characteristic Overall 12562 9.3 11.4 Associated MI 3283 11.3 13.7 No associated MI 9279 8.6 10.6 Male sex 7726 9.1 11.9 Female sex 4836 9.5 10.7 £65 yr old 6354 5.4 7.6 > 65 yr old 6208 13.3 15.3 ST-segment deviation 6275 11.5 14.3 No ST-segment deviation 6287 7.0 8.6 Enzymes elevated at entry 3176 10.7 13.0 Enzymes not elevated at entry 9386 8.8 10.9 Diabetes 2840 14.2 16.7 No diabetes 9722 7.9 9.9 Low risk 4187 5.1 6.7 Intermediate risk 4185 6.5 9.4 High risk 4184 16.3 18.0 History of revascularization 2246 8.4 14.4 No history of revascularization 10316 9.5 10.7 Revascularization after randomization 4577 11.5 13.9 No revascularization after randomization 7985 8.1 10.0 There were over 30 subgroup analyses conducted which were remarkably consistent in showing the benefit of clopidogrel plus aspirin. This next slide summarizes some of those results. Note five of the key subgroup analyses: 1. Patients with or without an associated MI, 2. Patients with or without elevation of enzymes, 3. Patients with or without type 2 diabetes, 4. Patients at low, intermediate or high risk, 5. Patients with or without a history of a revascularization. Although the study was not powered to look at individual subgroups, there was a beneficial trend seen across all subgroups analyzed. A total of 2838 patients with diabetes were enrolled into the CURE trial. In this subgroup of patients, there was nearly a twofold increase in event rates. The addition of clopidogrel to standard therapy, including aspirin, resulted in a 17% relative risk reduction, a benefit consistent with the primary end point. 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 Clopidogrel Better Placebo Better * In combination with standard therapy N Engl J Med. 2001;345:494-502. RR (95% CI)

CURE: differenze tra i sessi nella gestione delle SCA e nella prognosi JACC 2005;46:1845 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

______________________________ I problemi di genere non sono ovvii e richiedono valutazioni specifiche ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it Levin RI et al NEJM 2005

______________________________ I problemi di genere non sono ovvii e richiedono valutazioni specifiche Nel Physicians’ Health Study – più di 22.000 uomini - l’aspirina si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di infarto miocardico (44% di riduzione del rischio, RR 0.56; 95%CI 0.45-0.70), ma non il rischio di ictus. Nel Women’s Health Study – quasi 40.000 donne - l’aspirina non si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di infarto miocardico, ma ha ridotto significativamente il rischio di ictus (RR 0.83, 95%CI 0.69-0.99). ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

______________________________ I problemi di genere non sono ovvii e richiedono valutazioni specifiche P Ridker et al. NEJM 352;13,1293-04 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

______________________________ Sono le donne realmente sottorappresentate? Se sì, quali sono le conseguenze? L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischio La realtà: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate? Le conseguenze: la rappresentatività clinica e la potenza statistica I possibili rimedi ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

Le azioni intraprese negli USA (1) La necessità di includere un più ampio numero di donne nei trials clinici è stata inizialmente riconosciuta a livello federale nel 1985 con la raccomandazione della Task Force on Women’s Health Issues di prestare maggior attenzione alla ricerca sulla salute delle donne. Nel 1990 l’NIH ha introdotto la regola che tutti gli studi clinici per cui viene richiesto un finanziamento devono prevedere un disegno con una composizione per sesso che sia “adeguata alla incidenza/prevalenza nota della malattia o condizione in studio”. ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

Le azioni intraprese negli USA (2) Nei primi anni ’90 è stata lanciata la Women’s Health Initiative (WHI), che prevedeva di includere più di 160.000 donne da seguire per 15 anni, con un investimento di 1 bilione di dollari. Nel 1993 l’NIH Revitalization Act ha imposto l’inclusione di donne in ogni trial relativo a malattie che colpiscono il sesso femminile per: “……assicurare che il trial sia disegnato e condotto in maniera adeguata ad analizzare se le variabili in studio abbiano influenze differenti tra i sessi.” ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

______________________________ E l’Europa? J. Epidemiol. Community Health 2006;60;911 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

______________________________ I reports dei clinical trials dovrebbero includere alcune informazioni minime di genere Distribuzione per sesso che rispecchi la popolazione di pazienti che riceveranno probabilmente il trattamento. 2. Analisi di sottogruppi per sesso per consentire le meta-analisi. Analisi delle interazioni per permettere la determinazione di eventuali differenze per sesso. Definizione nella discussione dei limiti relativi alla generalizzabilità dei risultati alla popolazione generale e alle eventuali differenze di risposta negli uomini e nelle donne. J. Epidemiol. Community Health 2006;60;911 ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

E l’Italia? Bando AIFA 2007 per la ricerca indipendente sui farmaci: Area 2. Confronto fra farmaci e fra strategie terapeutiche per patologie e condizioni cliniche ad elevato impatto per la salute pubblica e per il SSN. Tematica 4. Studi controllati di confronto fra strategie farmacologiche nella popolazione femminile relativi all'infarto del miocardio e allo scompenso cardiaco. ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

Conclusioni: cosa può fare la ricerca clinica per le donne Le malattie CV sono la prima causa di morbidità e mortalità anche nelle donne. E’ essenziale valutare se esistono risposte alle terapie differenti tra i sessi. E’ necessaria una corretta rappresentatività femminile nei trial incentivando la partecipazione delle donne agli studi clinici sulle malattie CV con progetti specifici. La percezione delle malattie CV e dei relativi fattori di rischio nelle donne va modificata con azioni culturali. ___________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it

______________________________ 21 Maggio 2008 ______________________________ www.marionegri.it