Un possibile futuro della psicofarmacologia: nuove terapie in valutazione regolatoria Luca Pani Roma, 22 novembre2013

* Luca Pani, secondo il regolamento sul Conflitto di Interessi approvato dal CdA AIFA in data e pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale del in accordo con la policy 0044 EMA/513078/2010 sulla gestione del conflitto di interessi dei membri dei Comitati Scientifici e degli esperti. Dichiarazione di trasparenza/interessi* Interessi nell’industria farmaceutica NOAttualmente Precedenti 2 anni Da oltre 2 a 5 anni precedenti Oltre 5 anni precedenti (facoltativo) Interessi diretti: Impiego in una societàx Consulenza per una societàx Interessi finanziarix Titolarità di un brevettox Interessi indiretti: Sperimentatore principalex Sperimentatorex Sovvenzioni o altri fondi finanziarix Corsi ECM x N.B. Per questo intervento non ricevo alcun compenso

Le malattie mentali sono la sfida del XXI secolo Age-standardised DALY (Disability-Adjusted Life Years) rates per individuals.

Disability-adjusted life years (DALYs); Years of life lost to premature mortality (YLLs); Years lived with disability (YLDs).

6 Differenze di genere nell’impatto delle malattie mentali Disability-adjusted life years (DALYs) per malattie attribuibili a disordini mentali e all’uso di sostanze nel 2010, per età e sesso.

I farmaci del sistema nervoso centrale Al quarto posto per spesa e consumo in Italia Secondo i dati del Rapporto OsMed 2012 i farmaci del SNC sono collocati al quarto posto sia per spesa che per consumo. Le donne sotto i 54 anni e sopra i 74 consumano più farmaci del SNC rispetto agli uomini.

Quale futuro per la Psicofarmacologia?

9 La riclassificazione fenomenologica delle categorie La classificazione del DSM e le attuali Linee Guida corrono il rischio di incentivare lo sviluppo di nuovi farmaci che sono non-specifici e non-innovativi. Un nuovo approccio può essere quello di individuare nuovi domini fenomenologici o sottogruppi discreti di pazienti sulla base di biomarcatori comuni. Un esempio è rappresentato dal Cognitive Impairment Associated with Schizophrenia (CIAS), riconosciuto dalle agenzie regolatorie come target specifico per lo sviluppo di farmaci.

Siamo agli albori della neuropsicogenomica? Mediante l’approccio genomico è possibile stimare il contributo genetico e il grado di relazione dei disordini mentali utilizzando direttamente i dati molecolari. Questo, insieme allo studio dei cosiddetti ‘’unselected patient groups’’, potrà permettere una nuova classificazione dei disordini mentali basata sui dati genomici.

Nuovi bersagli molecolari: i canali ionici Considerato il ruolo dei canali ionici nei disturbi neuropsichiatrici, questi potrebbero essere dei target per nuove strategie terapeutiche. Sono quindi necessari sforzi di ricerca per migliorare la diagnosi genetica dei disturbi psichiatrici, così come il loro fenotipo clinico e, in definitiva, la progettazione di strategie terapeutiche innovative.

Alla ricerca di nuove terapie per i disturbi psichiatrici Le regioni sui cromosomi 3p21 e 10q24 e i polimorfismi dei geni CACNA1C e CACNB2 codificanti subunità dei canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo L sembrano avere un ruolo importante nei principali disturbi psichiatrici ed effetti pleiotropici sulla psicopatologia.

13 E avremo mai terapie geniche per il SNC?

14 Studi clinici a base di terapie geniche 1800 A giugno 2012, più di 1800 studi clinici in tutto il mondo erano stati completati, erano in corso o erano stati approvati.

21 1,1% Tra gli altri Paesi figura anche l’Italia con 21 studi clinici, pari all’1,1% del totale degli studi. Pochi trials in ambito neurologico ed in Europa

16 La terapia genica tra successi e fallimenti La terapia genica, nonostante il successo della sperimentazione nei modelli animali, stenta a produrre chiare evidenze sperimentali di efficacia e sicurezza nell’uomo a causa della complessità dell’approccio terapeutico e della rarità delle patologie studiate.

L’importante ruolo delle Agenzie regolatorie

È sempre possibile disporre di dati esaustivi? Pre-clinical Quality Clinical 1.Popolazione 2.Obiettivi 3.Comparatore 4.Durata della risposta 5.Costi per il SSN

19 Revisione delle Linee Guida Europee per lo sviluppo di prodotti farmacologici per il trattamento del disturbo bipolare

20 Trial clinici per il disturbo bipolare La classificazione del DSM 5 inserisce il Disturbo Bipolare come patologia a ponte tra il continuum dei disturbi psicotici e la depressione I Disturbi Bipolari I e II sono considerate due entità indipendenti, non delle forme di diversa intensità Necessità di disegnare trial specifici per la popolazione di adolescenti e anziani.

21 Il problema del placebo Negli studi clinici in psichiatria, un’alta risposta al placebo riduce il segnale di efficacia e rende necessario aumentare il numero di pazienti da arruolare. Occorre pertanto intervenire per migliorare l’efficienza degli studi clinici e per ridurre la risposta al placebo. Nuovi disegni sperimentali diversi dai classici RCTs sono attualmente in fase di valutazione. Eticamente, l'uso di un placebo è una questione controversa. Nella valutazione regolatoria di un trial però è spesso necessario per avere una misura di assay sensitivity.

Qualche possibile prospettiva (mGlu2/3 receptor antagonist e glycine Transporter 1 inhibitors)  Prodotti che agiscono sul sistema glutamatergico (mGlu2/3 receptor antagonist e glycine Transporter 1 inhibitors) indicati come terapia aggiuntiva agli attuali antidepressivi. Ketamina  La Ketamina nella depressione bipolare, nella depressione resistente e con alto rischio suicidario. Un’alternativa all’ECT? Come disegnare il trial? Aripiprazolo  Prodotti esistenti abbinati ad una tecnologia innovativa: Aripiprazolo combinato con un microsensore in grado di monitorare l’aderenza alla terapia

In conclusione  Sostenere l'innovazione nel campo dei disturbi neurologici e mentali è da considerarsi una sfida economica e culturale che tutti dobbiamo affrontare per migliorare la vita di molti pazienti e per ridurre il divario tra le aspettative e i bisogni di cure, da una parte, e le terapie innovative esistenti dall'altro.  Occorrono competenze a sostegno dello sviluppo di terapia ad alta tecnologia ed innovazione  E' necessario promuovere la collaborazione tra le Autorità regolatorie e gli stakeholders al fine di individuare un approccio sostenibile per lo sviluppo di nuovi farmaci realmente innovativi.  Bisogna riportare la clinica e i clinici al centro delle decisioni regolatorie.

 Aumentare la consapevolezza del paziente sul ruolo degli organismi regolatori nel processo di sviluppo del farmaco (scientific advice) e informare sul possibile coinvolgimento delle organizzazioni dei pazienti e dei singoli pazienti in tutte le fasi di questi processi.  Sensibilizzare l'opinione pubblica sulla necessità di investimenti in Ricerca e Sviluppo nell'ambito dei disturbi mentali anche attraverso le organizzazioni di pazienti per superare il pregiudizio nei confronti di tali disturbi.  Sottolineare la necessità di un sano stile di vita per aumentare la funzionalità del cervello nel corso del tempo. In conclusione

25 “By far the greatest obstacle to the progress of science is that men despair and think things impossible” Francis Bacon (English Philosopher) BUT “The greatest obstacle to discovery is not ignorance, it is the illusion of knowledge” Daniel J. Boorstin (American historian)