Infertilità e sterilità epidemiologia Cristofaro De Stefano AORN San Giuseppe Moscati – Avellino

Tasso di gravidanze plurime (gemellari o più): varia da 9-13 gravidanze plurime per 1000 donne in Romania, Lettonia, Lituania e Polonia a oltre 20 per 1000 nella regione di Brussels, Repubblica Ceca, Danimarca, Cipro, Spagna e Malta (Italia 15.7 per 1000). Fattori come età materna avanzata e e il ricorso alle tecniche di procreazione medicalmente assistita possono in parte spiegare questa variabilità.

Sette nati su cento hanno una madre ultraquarantenne Si diventa madri sempre più tardi La distribuzione delle nascite per età della madre consente di apprezzare lo spostamento della maternità verso età sempre più avanzate, caratteristica questa ancora più evidente per le madri di cittadinanza italiana La posticipazione delle nascite ha contribuito al forte abbassamento della natalità osservato nel nostro Paese dalla seconda metà degli anni Settanta alla prima metà degli anni Novanta. Successivamente si è registrato un parziale recupero delle nascite precedentemente rinviate in particolare da parte delle baby-boomers, che si è tradotto in un progressivo aumento delle nascite da madri con più di 35 anni ravvisabile soprattutto al Nord e al Centro. Nel 2011 le donne hanno in media 31,4 anni alla nascita dei figli, circa un anno e mezzo in più rispetto al 1995 (29,8), valore che sale a 32 anni per le madri di cittadinanza italiana. Quasi il 7% dei nati ha una madre di almeno 40 anni, mentre prosegue la diminuzione dei nati da madri di età inferiore a 25 anni (nel 2011 sono il 10,9% del totale). Considerando le sole donne italiane la posticipazione della maternità è più accentuata: il 7,7% sono ultraquarantenni e solo l’8,2% ha meno di 25 anni.

Età materna: le nascite da madri di età >35 anni variano dal 10 Età materna: le nascite da madri di età >35 anni variano dal 10.9% in Romania a 34.7% in Italia. Invece, quelle prima dei 20 anni sono in generale ≤ 2% (1.4% in Italia), ma ci sono Paesi dove superano il 5% (Regno Unito, Malta, Slovacchia e Romania).

Nati/età materna

Tasso di fecondità specifica per età della madre

Procreazione medicalmente assistita (PMA): include induzione farmacologica della ovulazione, inseminazione intrauterina, e le tecniche di fertilizzazione “in vitro”. In alcuni Paesi, fino al 5-6% delle nascite si verificano dopo applicazione di qualche forma di PMA (1.9% in Italia). E’ possibile però che i dati siano sottostimati, in quanto l’uso delle tecniche meno invasive (ad es. solo trattamento farmacologico per induzione dell’ovulazione) può sfuggire alla registrazione.

Il Progetto EURO-PERISTAT Il progetto, avviato nel 1999 dalla Unione Europea, si propone di sviluppare e utilizzare indicatori validi e affidabili per monitorare la salute perinatale in Europa. I risultati della prima raccolta dati, relativa agli anni 1998-2000, sono stati pubblicati nel 2003 su un numero speciale di European Journal of Obstetrics & Gynecology an Reproductive Biology. Nel 2008 è stato pubblicato il primo Rapporto Perinatale a sè stante, contenente i dati di 25 Paesi membri della UE e della Norvegia. Il rapporto pubblicato oggi si riferisce a 26 Paesi membri con aggiunta di Islanda, Norvegia e Svizzera. Euro-Peristat è co-finanziato dal Programma Health, Directorate General for Health and Consumers della Unione Europea, e coordinato dall’Istituto per la Salute e la Ricerca Medica (INSERM) di Parigi. La raccolta dati è stata coordinata da TNO in Olanda. La nuova pubblicazione: European Perinatal Health Report: Health and care of pregnant women and babies in Europe in 2010 è scaricabile in formato pdf dal sito del progetto: http://www.europeristat.com

Fertilità : APPROCCIO COMPARATIVO Gli approcci dei demografi e degli epidemiologi allo studio della fertilità delle coppie, (cioè la loro attitudine a concepire), per molto tempo distinti, attualmente si sono ravvicinati. La demografia si interessa, tradizionalmente, soprattutto della fecondità, cioè l’ottenimento di nascite con neonati vivi, per poter prevedere l’evoluzione di una popolazione. Essa tende ad interessarsi alla fertilità, definendo i concetti come la fecondabilità o la sterilità definitiva. Il metodo di misurazione della fecondabilità è il tempo necessario per concepire (Time To Pregnancy: TTP), che costituisce anche lo strumento di base dell’epidemiologo. Mentre i demografi hanno sviluppato dei metodi per stimare la distribuzione della fecondabilità all’interno delle coppie a partire dal TTP, gli epidemiologi si sono orientati verso dei metodi per analizzare il ruolo dei diversi fattori capaci di influenzare la fertilità a livello individuale. (Studies of fertility and fecundity:comparative approaches from demography and epidemiology. Henri Leridon- 2007)

Il Censimento 2011 Al 9 ottobre 2011, data di riferimento del 15° Censimento generale della popolazione e delle abitazioni, la popolazione residente in Italia ammonta a 59.433.744 unità. Rispetto al 2001, quando si contarono 56.995.744 residenti, l’incremento è del 4,3%, da attribuire esclusivamente alla componente straniera. Infatti, nel decennio intercensuario la popolazione di cittadinanza italiana è diminuita di oltre 250 mila individui (-0,5%), mentre quella straniera è aumentata di 2.694.256 unità. I cittadini stranieri risultano in crescita in tutte le regioni della Penisola, mentre gli italiani diminuiscono nel Mezzogiorno oltre che in Piemonte, Liguria e Friuli-Venezia Giulia

La piramide dell’età in italia

Il Censimento 2011 In Italia, al 9 ottobre 2011, ci sono 93,7 uomini ogni 100 donne (28.745.507 uomini, 30.688.237 donne). A livello territoriale non si segnalano differenze significative, anche se nell’Italia Centrale il rapporto di mascolinità scende al 92,3% (5.568.595 uomini, 6.032.080 donne), mentre nelle regioni del Sud, nelle Isole e nel Nord-Est si attesta rispettivamente a 94,3% (6.783.667 uomini, 7.193.764 donne), 94,1% (3.219.998 uomini, 3.422.268 donne) e 94,2% (5.551.923 uomini, 5.895.882 donne). Il rapporto di mascolinità è più alto in Trentino-Alto Adige (95,9%), Basilicata (95,8%) e Sardegna (95,6%) mentre il più basso si registra in Liguria (89,5%).

Tasso di fecondità totale

Prevalenza dell’infertilità

Flow chart

Parametri Parametri Risultati Risultati Prevalence of infertility in the United States as estimated by the current duration approach and a traditional constructed approach. Thoma ME & al.; Fert. Ster. 2013 [Epub ahead of print] Traditional constructed approach Current duration approach (TTP) Parametri Time to Pregnancy Tempo di ricerca gravidanza al momento dell’intervista Risultati Prevalenza dell’infertilità: 15,5% (95%CI 8,6%-27,5%) Parametri Attività sessuale Contraccezione Stato civile Gravidanza Risultati Prevalenza dell’infertilità: 7,0% (95%CI 6,2%-7,8%) CONCLUSION(S): Infertility prevalence based on a current duration approach was consistent with other US prospective cohort studies with preconception enrollment. These findings underscore the importance of definition and methodologic approach for estimating the prevalence of infertility

Time to pregnancy (TTP) in Europa Il più lungo T.T.P. è stato descritto a Parigi, seguito da Germania dell’Est, Italia del Nord, Danimarca, Svezia, Roma. Il più breve in Italia Meridionale , Svezia e Finlandia. Il più alto rischio di sub-fecondita’ (T.T.P. > 12 mesi) è stato descritto in Italia del Nord, Germania dell’Est e Danimarca. Juul et al, 1999 Karmaus et al, 1999

Evers JL. Female subfertility. Lancet 2002;360:151-159 Composition of a population of couples after 0 to 60 Evers JL. Female subfertility. Lancet 2002;360:151-159

Gravidanza dopo due anni Probabilità cumulativa di concepire (gravidanza clinica) sulla base del numero di cicli mestruali durante i quali si sia cercata una gravidanza con una media di circa due rapporti a settimana (Dunson et al, 2004) Età Gravidanza dopo 1 anno (12 cicli) (%) Gravidanza dopo due anni (24 cicli) (%) 19-26 92 98 27-29 87 95 30-34 86 94 35-39 82 90

FERTILITY RATE

Italia: Numero medio figli per donna (ISTAT 2013)

Principali indicatori demografici della popolazione residente Anno: 2007/2037 - Scenario: Centrale - Ripartizione: Italia

Estimation of the frequency of involuntary infertility on a nation-wide basis. Nazione Francia (2007 -2008) Criteri selezione: Popolazione random Età 18-44 aa. Rapporti regolari eterosessuali Nessun metodo contraccettivo Non aver partorito nei 3 mesi precedenti Campione 64.262 donne, Eleggibili 1.089 Criterio di Valutazione: CDUI (Current Duration of Unprotected Intercourse )

Mancato concepimento % Estimation of the frequency of involuntary infertility on a nation-wide basis. Risultati 867 donne CDUI Mancato concepimento % 95% CI 6 Mesi 46 36 – 56 12 Mesi 24 19 – 30 24 Mesi 11 8 - 14

Età femminile / effetto sulla diagnosi F. Ovarico Endometriosi F.Tubarico F. Inspiegato <30 1 30-34 0.5 1.4 1.7 1.5 35-39 0.3 0.7 2.2 1.8 > 40 0.4 0.9 1.2 Valori espressi in OR, odds ratio, aggiustati per età del partner, durata e tipo di infertilità (I o II) ed anno della visita A.Maheshwari, M. Hamilton, S. Bhattacharya Hum. Rep. 2008; 23(3) 33

Effetti del “rinvio” del concepimento H. Leridon, R. Siama Hum. Rep Attesa 24 mesi 30 mesi 69 mesi Fecondabilità media 0.23 0.231 0.4% 0.0% Età media /maternità 29.1 31.0 6.5% 32.9 13.1% N° finale di figli/medio 2.004 1.900 -5.2% 1.766 -11.9% Età media al primo tentativo 25.1 27.6 10% 30.8 22.7% Mesi/primo concepimento 9.5 10.5 10.5% 10.1 6.3% TTC >1anno/100 nati 20.2 20.8 3.0% 18.8 -6.9% Infertili dopo 5 aa /100 6.9 46.4% 12.6 82.6% Coppie senza figli (%) 11.7 14.7 25.6% 17.7 51.3% Coppie senza figli involontariamente (%) 9.8 12.8 30.6% 15.8 61.2% Coppie con meno figli/ desiderio (%) 14.8 18.5 25.0% 24.0 62.2% Coppie elegibili per ART (%) 11.6 15.3 31.9% 79.3% Nascite non pianificate 15.4 18.6 20.8% 22.4 45.5%

Effetti del “rinvio” del concepimento H. Leridon, R. Siama Hum. Rep Popolazione iniziale Riduzione fecondità 15% Dopo 30 mesi Dopo 69 mesi TFR senza ART 2 1.92 1.90 1.77 TFR se tutte praticano trattamenti di ART 2.04 1.99 1.95 1.82 TFR se 50% praticano trattamenti di ART 2.02 1.80

Tasso di abortività in concepimenti PMA / Età femminile % 33-34 11,4 35-37 13,7 38-40 19,8 41-42 29,9 42 36,6

Conta spermatica umana diminuita di ~40% dal 1930 al 1991 (Carlsen et al. 1992; Swan et al., 1997 and 2000; Skakkebaek et al. 2001) Regional differences (Jorgensen et al., 2001) - Birth cohort effect: younger generation have poorer sperm count than the older generation (Irvine, 1994)

I parametri seminali predicono la fertilità maschile ? Nello studio multicentrico europeo sul T.T.P. (quindi coppie che hanno concepito) tra le 76 coppie che necessitarono di >12 mesi per concepire: solo il 37% aveva qualità seminale ridotta (conc. < 20 Mil/ml, forme normali < 30%, MAI > 1,8) anche escludendo le coppie con meno di 1 rapporto la settimana e con ciclo mestruale regolare solo il 44% aveva qualità seminale ridotta. Slama et al, 2002

Dati incontrovertibili Se i dati sul liquido seminale sono controversi e quelli sulla fertilità mostrano differenze geografiche Un aumento incontrovertibile globale dell’incidenza di : Ipospadia Criptorchidismo Cancro testicolare nei recenti 40-50 anni, suggerisce un deterioramento del benessere riproduttivo maschile (Aitken, 1999)

AGE-SPECIFIC INCIDENCE RATES (PER 100000 POPULATION) OF TESTICULAR CANCER IN DENMARK AROUND 1995 TRENDS IN AGE-SPECIFIC INCIDENCE RATES (PER 100000 POPULATION) OF TESTICULAR CANCER IN DENMARK, PLOTTED AGAINST YEAR OF BIRTH. (a) Age groups from around 17 to around 32 years; (b) age groups from around 37 to around 57 years. TREND IN AGE-STANDARDIZED INCIDENCE (PER 1000000 WORLD STANDARD POPULATION) OF TESTICULAR CANCER IN DENMARK 1945-1995 Møller H. Hum Reprod 16:1007-1011,2001

RELAZIONE MINISTRO SALUTE PMA 2012 - Inseminazioni semplici

RELAZIONE MINISTRO SALUTE PMA 2012 - II Livello (cicli a fresco)

OBESITA’ USA

The Effect of Age and BMI on clinical pregnancy rates Lines illustrate the best-fit regression lines derived by multiple logistic regression for clinical pregnancy rates as a function of BMI and Age at 5-year intervals: 20, 25, 30, 35 and 40. Megan L. Sneed; Meike L. Uhler; H. Edward Grotjan; John J. Rapisarda; Kevin J. Lederer; Angeline N. Beltsos Hum Reprod.  2008;23(8):1835-1839.

Efficienza della funzione riproduttiva umana (SPRECO O SELEZIONE?) Stadio N. Settimane trascorse dall’inizio del ciclo Insuccessi rispetto allo stadio precedente (%) Inizio del ciclo 1.000   Ovulazione 950 2 5 Fertilizzazione 600-800 16 – 37 Impianto ? 3-4 Diagnosi di gravidanza 260 6-8 Gravidanza evolutiva (>22 w) 232 22 11 Nati vivi 230 33-42 1 Weinberg CR, Hertz-Picciotto I, Baird DD, Wilcox AJ. Efficiency and bias in studies of early pregnancy loss. Epidemiology 1992; 3: 17-22

Il destino naturale dei concepimenti 30% nati vivi 10% aborti clinici 30% aborti pre-clinici 30% fallimenti di impianto XIV Settimane Evidenza clinica della gravidanza Tutti i concepimenti Stephen Brown, M.D. 2008

National, Regional, and Global Trends in Infertility Prevalence Since 1990: A Systematic Analysis of 277 Health Surveys Survey Region or Country Survey Sample Years Number of Countries (Number of Surveys) China In-Depth Fertility Sample Surveys China Eight provinces in China 1985, 1987 1 (7) DHS Developing countries National 1985–2011 75 (193) European Multicenter Study on Infertility and Subfecundity Western Europe Subnational regions 1992 5 Fertility and Family Survey Europe 1989–1997 12 National Survey of Family and Growth United States 1988, 1995, 2002, 2007 1 (4) Pan Arab Project for Family Health Middle East 2002–2004 6 Pan Arab Project for Child Development 1990–1997 10 (13) Reproductive Health Surveys Latin America and Eastern Europe 1989–2008 7 (11) World Fertility Survey 1974–1981 33 Mascarenhas MN, Flaxman SR, Boerma T, Vanderpoel S, Stevens GA (2012) PLoS Med 9(12): e1001356. doi:10.1371/journal.pmed.1001356

Global prevalence of primary and secondary infertility in 2010, by the female partner's age. Mascarenhas MN, Flaxman SR, Boerma T, Vanderpoel S, Stevens GA (2012) PLoS Med 9(12): e1001356. doi:10.1371/journal.pmed.1001356

Prevalence of primary infertility and secondary infertility, presented as the percent of women who seek a child, and as the percent of all women of reproductive age, in 1990 and 2010. Mascarenhas MN, Flaxman SR, Boerma T, Vanderpoel S, Stevens GA (2012) PLoS Med 9(12): e1001356. doi:10.1371/journal.pmed.1001356

Prevalence of primary infertility among women who seek a child, in 2010. Mascarenhas MN, Flaxman SR, Boerma T, Vanderpoel S, Stevens GA (2012) PLoS Med 9(12): e1001356. doi:10.1371/journal.pmed.1001356

Prevalence of secondary infertility among women who have had a live birth and seek another, in 2010. Mascarenhas MN, Flaxman SR, Boerma T, Vanderpoel S, Stevens GA (2012) PLoS Med 9(12): e1001356. doi:10.1371/journal.pmed.1001356

Absolute change in prevalence of primary and secondary infertility, measured as the percent of women who seek a child and as the percent of all women of reproductive age, between 1990 and 2010 Mascarenhas MN, Flaxman SR, Boerma T, Vanderpoel S, Stevens GA (2012) PLoS Med 9(12): e1001356. doi:10.1371/journal.pmed.1001356

La storia di Emanuela C.

Grazie per l’attenzione