Cos’è un farmaco? Secondo la definizione più ampia dell’OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità, World Health Organisation WHO) un farmaco è una sostanza in grado di influenzare i processi fisiologici o patologici di un organismo vivente. In un’interpretazione più ristretta e pratica, un farmaco è una sostanza di cui sia stata dimostrata un’attività terapeutica (curativa) nei confronti di determinate condizioni patologiche.

Farmaci e Medicinali Un medicinale (medicina) è costituito da un principio attivo (farmaco) e da eccipienti. Il principio attivo è responsabile dell’attività farmaco-terapeutica. Gli eccipienti hanno varie funzioni, ma non hanno attività farmacologica (sono inerti)

Natura dei farmaci I farmaci possono avere diversa natura chimica: Molecole organiche “semplici”: sono la grande maggioranza dei farmaci ed agiscono in genere con meccanismo specifico Macromolecole biologiche (polimeri): proteine, DNA Composti inorganici: agiscono con meccanismo non specifico (es. NaHCO3, H2O2)

I meccanismi con cui i farmaci interagiscono con l’organismo (Farmacodinamica) sono in parte gli stessi di quelli dei tossici. Tutti i farmaci sono dotati di tossicità. Tuttavia, mentre i farmaci agiscono in genere con un meccanismo specifico e reversibile, molti tossici agiscono con meccanismi poco specifici e spesso irreversibili. I tipi di bersagli molecolari dell’azione dei farmaci e dei tossici sono in genere gli stessi.

Meccanismi d’azione dei farmaci 1) Meccanismo specifico. Interazione selettiva con macromolecole (quasi sempre proteine) che hanno uno specifico ruolo fisiologico (‘recettori’). L’interazione avviene ad uno specifico sito di legame In molti casi i farmaci si legano a siti di legame per composti endogeni. 2) Meccanismi non specifici, non mediati da interazioni selettive con macromolecole: Alterazioni delle proprietà chimico-fisiche dei fluidi biologici (es., antiacidi, lassativi osmotici) Alterazione chimica non-specifica (es., disinfettanti) N.B. i farmaci che agiscono con meccanismo specifico si legano in genere anche a proteine strutturali che non sono i loro ‘recettori’ ; questo legame influenza la farmacocinetica del farmaco e quindi il decorso temporale del suo effetto.

Le macromolecole (‘recettori’) con cui interagiscono i farmaci sono in genere proteine: Recettori di sostanze endogene (es. recettore adrenergico; recettore steroideo) Canali ionici (es., canale del Na+, canale del Cl-) Enzimi (es., colinesterasi, ACE) Trasportatori (es., trasportatore della noradrenalina, trasportatori di NaCl) Proteine strutturali Un numero limitato di farmaci (antitumorali, antibiotici) interagisce con gli acidi nucleici (DNA)

Dall’interazione molecolare all’effetto farmacologico Farmaco  Proteina  Farmaco-Proteina*  Modifica funzionalità della proteina  Modifica della funzionalità cellulare Morte cellulare    Modifica della funzionalità del tessuto, organo o sistema

Lo studente dovrebbe conoscere ed essere in grado di discutere: FARMACOLOGIA: principi generali Lo studente dovrebbe conoscere ed essere in grado di discutere: Struttura e chimica del farmaco Grado di ionizzazione: equazione di Henderson- Hasselbalch Interazioni Farmaco-Recettore e forze di legame Assorbimento e diffusione del farmaco Endocitosi/Esocitosi

Struttura e chimica del farmaco Grado di ionizzazione: equazione di Henderson- Hasselbalch Interazioni Farmaco-Recettore e forze di legame Assorbimento del farmaco Endocitosi/Esocitosi La struttura chimica e la forma tridimensionale del farmaco è un fattore importante per definire il tipo di interazione tra farmaco e recettore. La forma tridimensionale del farmaco si pensa interagire con una regione strutturale complementare del recettore, tipicamente una proteina, a cui esse si lega. La specifica natura dell’interazione determina l’attività del farmaco come agonista (promuovendo una modificazione della funzione cellulare) o come antagonista che blocca stericamente il recettore (senza alcun effetto biologico) Acetilcolina

Struttura e chimica del farmaco Grado di ionizzazione: equazione di Henderson- Hasselbalch Interazioni Farmaco-Recettore e forze di legame Assorbimento del farmaco Endocitosi/Esocitosi La carica positiva dell’acetilcolina (dovuta alla presenza dell’azoto quaternario) interagisce con il triptofano-84 (Trp-84) e fenilalanina-330 (Phe-330) (legami ionici) Questa parte della molecola di acetilcolinesterasi viene denominata “tasca aromatica” Anche l’amminoacido carico negativamente, acido glutammico-199 (Glu-199), interagisce mediante legame ionico con l’acetilcolina

Struttura e chimica del farmaco Grado di ionizzazione: equazione di Henderson- Hasselbalch Interazioni Farmaco-Recettore e forze di legame Assorbimento del farmaco Endocitosi/Esocitosi Stereoisomeria o chiralità La chiralità o steroisomeria indica una molecola con un centro di asimmetria tridimensionale Numerosi farmaci, oltre il 50% di tutti i farmaci attualmente in uso, sono degli stereoisomeri (esistono come coppie di enantiomeri) Gli enantiomeri ( molecule che hanno forme opposte) sono coppie di molecule che esistono in forme che sono fra loro immagini speculari ma che non possono sovrapporsi Gli enantiomeri sono chimicamente identici (ma non necessariamente farmacologicamente identici), non sovrapponibili, e possono essere distinti dalla direzione in cui ruotano la luce polarizzata, in forma destro- (d o +) o levo-gira (l o -) Il centro asimmetrico di un enantiomero presenta un configurazione opposta, indicata da R o S, se confrontata con l’altro enantiomero Talidomide è un farmaco chirale Una forma produce sedazione L’altra è stata responsabile di malformazioni fetali

Struttura e chimica del farmaco Grado di ionizzazione: equazione di Henderson- Hasselbalch Interazioni Farmaco-Recettore e forze di legame Assorbimento del farmaco Endocitosi/Esocitosi Stereoisomeria o chiralità Solitamente un enantiomero può essere più efficace del suo corrispondente speculare, il che suggerisce una maggiore complementarietà tra il farmaco e il sito di legame nel suo recettore. Esempi: L’enantiomero (+)- metacoline è 250 volte più potente della forma (R) La Ketamina (Ketalar): la forma (+)è più potente e meno tossica dell’enantiomero (-); tuttavia, il farmaco in uso è il racemo (include cioè ambedue le forme) Molti dei farmaci utilizzati per esempio in anestesia presentano delle differenze come enantiomeri importanti dal punto di vista clinicoa: Cardiotossicità associata alla bupivacaina probabilmente causata dall’isomero d-bupivacaine (Marcaine), forse a causa di una occupazione più duratura del canale al sodio rispetto alla forma l- bupivacaine. Cisatracurium (Nimbex), un isomero dell’atracurium (Tracrium) non induce rilascio di istamina. Il d- propranololo (Inderal) è la forma che blocca i recettori beta-adrenergici; però, ambedue gli enantiomeri hanno un effetto "anestetico locale.  Le proprietà antiaritmiche del propranololo quindi, a seconda della concentrazione, possono includere sia un blocco beta-adrenergico a basse concentrazioni che un effetto diretto sulla membrana che non richiede stereoselettività.

Struttura e chimica del farmaco Interazioni Farmaco-Recettore e forze di legame Grado di ionizzazione: equazione di Henderson- Hasselbalch Assorbimento del farmaco Endocitosi/Esocitosi Farmaco: caratteristiche strutturali Forze di legame nell’interazione Farmaco-Recettore Legame covalente (molto forte) fenossibenzamina agenti alchilanti Forze elettrostatiche (più deboli del precedente) sono le più comunemente implicate il grado di interazione è variabile: interazioni forti intervengono tra molecole cariche permanentemente interazioni deboli sono quelle tra due atomi di idrogeno interazioni ancora più deboli sono quelle dipolo-indotte (van der Waals Interazioni idrofobiche di intensità debole tra farmaco lipofilo e componente lipidica delle membrane biologiche tra farmaco e regioni non polari (non cariche) del recettore