Ferrara, 13 ottobre 2006 Castello Estense Gestione clinica del test per la ricerca dell’HPV nel programma di screening dei tumori del collo dell’utero Nuovi modelli di screening organizzato: quali prospettive Carlo Naldoni Centro di riferimento e coordinamento screening Assessorato Politiche per la Salute Regione Emilia-Romagna

www.regione.emilia-romagna.it/sanita/screening

Aziende USL in Emilia-Romagna

SCREENING ORGANIZZATO: PROGRAMMA DI SANITA’ PUBBLICA EVIDENCE BASED MEDICINE O PREVENTION

Programmi di Screening di popolazione attivati nella Regione Emilia-Romagna: Screening tumori collo dell’utero: nelle donne fra i 25 ed i 64 anni (1.130.000 circa) con Pap-test triennale (periodo di attivazione: 1996 – 1997)

Obiettivi primari Linee Guida nazionali 2006 (in pubblicazione da parte del CCM del Ministero della Salute) Si auspica che almeno l’85% delle donne italiane dai 25 ai 64 anni esegua il pap test ogni 3 anni I Pap test eseguiti più frequentemente non dovrebbero superare il 10% della popolazione interessata e dovrebbero essere adeguatamente motivati

Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero Regione Emilia-Romagna Avanzamento del programma e adesione al 30/06/ 2006. Popolazione bersaglio 25-64 anni: 1.188.622 ONS* 2003 78,8 38,8 ONS* 2004 81,7 37,7 * Osservatorio Nazionale Screening

Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero Popolazione obiettivo (1.188.622 donne di età 25-64anni) Rilevazione puntuale al 30 giugno 2006 *Aderente: popolazione che ha eseguito il Pap-test nel programma di screening negli ultimi tre anni ^Da interessare: popolazione ancora da invitare o re-invitare

Tasso di partecipazione= Totale donne rispondenti/ totale donne invitate Tasso di adesione o copertura= da schede di avanzamento semestrali

Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero Anno 2004 in 12 regioni italiane il programma è attivo su tutto il territorio

Diagnosi precoce tumore della cervice per Regioni Paptest riferito negli ultimi 3 anni ER: 82% (IC 79%-85%) Programmi di screening organizzati sia a livello regionale sia aziendale  maggior numero di donne che ha fatto il paptest con l’intervallo raccomandato Programmi di screening organizzati  maggior numero di donne che ha fatto il paptest con l’intervallo raccomandato

Diagnosi precoce tumore della cervice per Regioni % donne che hanno ricevuto la lettera di invito Hanno ricevuto una lettera invito il 90% delle donne intervistate in Lombardia, ER, l’80% in Veneto ,74% marche,63% Abruzzo,il 36%in Campania ER: 90% (IC 87%-92%)

Dove è stato eseguito l’ultimo paptest? Struttura pubblica ER: 70% (IC 66%-73%)

Tasso di invio in colposcopia x 1.000 aderenti: confronto 1° -2°-3° round valori regionali

Tassi delle lesioni citologiche x 1.000 aderenti: confronto 1° -2°-3° round valori regionali

Distribuzione delle donne con Pap-test positivo per diagnosi citologica (%)

Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero INDICATORI DI QUALITA’ e standard di riferimento dati aggiornati al 31/12/2004

Dati Survey Gisci 2001

968 con pap-test normale verranno invitate nuovamente allo screening dopo circa 3 anni 32 vengono richiamate per approfondimenti diagnostici Ogni 1.000 donne che eseguono il PAP -TEST di screening a 0,2 viene diagnosticata una NEOPLASIA MALIGNA a 3,5 viene diagnosticata una lesione pre-cancerosa a 5,7 viene diagnosticata una lesione di basso grado che spesso regredisce spontaneamente il 45% dei Carcinomi squamosi sono microinvasivi il 98% dei trattamenti è conservativo

Lesioni identificate dall’attivazione dello screening al 31/12/2004 Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero Lesioni identificate dall’attivazione dello screening al 31/12/2004 Lesioni precancerose 6.096 Carcinomi 453 circa 40% sono microinvasivi 2.434 tumori prevenuti (grazie a identificazione di lesioni pre-cancerose)

Qual è il razionale per eventuali nuovi modelli di screening Qual è il razionale per eventuali nuovi modelli di screening? Punti di vista! Aumentare la sensibilità (per i clinici) Aumentare la specificità (per gli epidemiologi) Aumentare la predittività (il compromesso ragionevole)

Quali le nuove tecnologie proponibili ? - Citologia su strato sottile HPV test (PCR, HCII) Lettura automatizzata (Pap net, Autopap, ecc.)

Strategie di utilizzo del test HPV nello screening Follow up post trattamento. Triage dell’ASCUS. Triage ASCUS e LSIL (nelle donne maggiori 35 aa). HPV test primario con triage citologico. HPV test primario di screening, seguito da colposcopia per le positive (solo per donne >35 aa).

Costo per CIN2+ trovata: Pap convenzionale Donne screenate 50.000 N° Pap 51.860 N° colpo 1.567 N° CIN2+ 165 VPP 10,5% Detection rate 3,3/1000 L’unità di costo che utilizziamo è il Pap test. Il costo equivale a un Number Need to Screen, aggiustato per ripetizioni e colposcopie necessarie: Costo per CIN2+ = 334 Pap (se la colpo costa 2.5 Pap) Costo per CIN2+ = 696 Pap (se la colpo costa 40 Pap)

Triage dell’ASCUS Donne screenate 50.000 N° test HPV 1.403 N° colpo 1.340 N° CIN2+ 170 VPP 12,7% Detection rate 3,4/1000 La strategia non è influenzata dal costo dell’HPV, ma da quello della citologia in fase liquida. Il costo totale di un test di primo livello LBC può arrivare a: = 1 Pap (se la colpo costa poco) = 1,2 Pap (se la colpo costa molto)

Triage citologico Il costo di un test HPV di primo livello può arrivare a: = 1.2 Pap (se la colpo costa poco) = 1.3 Pap (se la colpo costa molto) Base line Follow up a 1 anno Donne screenate 50.000 1.930 N° citologie 3.640 N° colpo 884 965 N° CIN2+ 163 47 VPP 18,4% 11,3% Detection rate 3,3/1000 4,2/1000

HPV test primario, positività 1pg/ml Donne screenate 50.000 N° test HPV N° colpo 3.640 N° CIN2+ 230 VPP 6,3% Detection rate 4,6/1.000 Il costo totale di un test di primo livello HPV può arrivare a: = 1,4 Pap (se la colpo costa poco) = 0,3 Pap (se la colpo costa molto)

HPV test primario, positività 2pg/ml Donne screenate 50.000 N° test HPV N° colpo 2.813 N° CIN2+ 226 VPP 8,0% Detection rate 4,5/1.000 Il costo totale di un test di primo livello HPV può arrivare a: = 1,4 Pap (se la colpo costa poco) = 0,9 Pap (se la colpo costa molto)

HPV test primario, positività 10pg/ml Donne screenate 50.000 N° test HPV N° colpo 1.743 N° CIN2+ 207 VPP 11,9% Detection rate 4,1/1.000 Il costo totale di un test di primo livello HPV può arrivare a: = 1,4 Pap (se la colpo costa poco) = 1,7 Pap (se la colpo costa molto)

HPV test come triage: futuro prossimo Il triage è accettabile per un programma di screening solo se e’ accettato dalle donne (in caso necessitino 2 prelievi) o se si usa LBC. L’LBC è conveniente solo se costa circa uguale al Pap-test convenzionale. HPV test come test di screening : futuro remoto Il costo attualmente è dalle 3 alle 6 volte superiore a quello del Pap-test convenzionale, per essere competitivo deve arrivare a 1,3 - 1,5 volte!

Il terzo incomodo! CLASSIFICAZIONE CITOLOGICA TBS 2001 ASC – US ASC – H Criticità: riproducibilità e concordanza diagnostica

Caratteristiche delle due serie Distribuzione per età (%) TBS 1991 TBS 2001 (n = 180,988) (n = 79,495) __________________________________________________________________ 25-29 14.0 11.6 30-34 14.2 13.7 35-39 14.8 15.1 40-44 13.2 14.5 45-49 11.4 12.4 50-54 11.8 11.4 55-59 10.1 11.4 60-64 10.4 9.9 P<0.0001

Conclusioni 1) TBS 2001 non modifica significativamente - il tasso dei Pap test inadeguati (O:A = 1.01) - il tasso di richiamo (O:A = 0.96) - il tasso di adesione al follow-up (O:A = 0.99) 2) riduce del 10% il tasso di ASC (O:A = 0.91) 3) ASC-H ha un valore predittivo di CIN2-3/carcinoma - più alto di quello di ASC-US (VPP: 17.0 vs. 3.5%; O:A = 4,87) 4) TBS 2001 è compatibile con lo screening cervicale di popolazione (anche perché non ha costi aggiuntivi)

Subito un problema: la fascia di età da sottoporre a screening Studio multicentrico nazionale donne >< 50 anni RAZIONALE È stato suggerito: di interrompere lo screening prima dei 65 anni o di allungare gli intervalli di screening per le donne ultracinquantenni con una storia di Pap-test ad intervalli regolari di 3 anni con risultati negativi, sulla base dei seguenti studi N. Segnan- CPO 2006

OBIETTIVI stimare il tasso di identificazione ed il rischio cumulativo di CIN II o di lesioni più gravi (CIN2+) in donne di età <50 o >= 50 anni che abbiano effettuato 1 o più Pap-test di screening precedenti negativi, ed il rapporto tra il rischio di CIN2+ e la probabilità di risultati falsi positivi N. Segnan- CPO 2006

Distribuzione della coorte per programma di screening, anno di inizio, numero di donne in studio e numero di casi N. Segnan- CPO 2006

Rischio relativo di CIN2+ (IC 95%) aggiustati per programma di screening ed intervallo tra Pap-test indice e ultimo episodio di screening N. Segnan- CPO 2006

Rischio cumulativo (per 100) tra 25-49 anni e 50-64 anni di CIN2+ N. Segnan- CPO 2006

Il rischio cumulativo stimato per le donne ultracinquantenni che hanno eseguito almeno 4 Pap-test negativi è pari allo 0,23% N. Segnan- CPO 2006

) coinvolgere le donne nel processo di decisione in merito a: Dai risultati di questo studio, e dai risultati degli altri studi presentati, si possono estrapolare 3 possibili strategie per le donne sopra ai 50 anni, con 2 o più Pap-test di screening negativi precedenti: ) coinvolgere le donne nel processo di decisione in merito a: - sospensione dell’effettuazione dei Pap-test di screening; - effettuare il Pap-test di screening ad intervalli non inferiori a 5 anni ) proporre l’esecuzione di un test per l’HPV per escludere la presenza di un’infezione in atto che potrebbe determinare lo sviluppo di una lesione di alto grado ) sviluppare algoritmi per individuare quelle donne in cui il rischio di sviluppare una lesione di alto grado è superiore alla probabilità di essere un falso positivo N. Segnan- CPO 2004

Protocollo diagnostico per pap-test positivo (Linee Guida nazionali 2006 in pubblicazione) Classificazione citologica TBS 2001 ASC-H e H-Sil: direttamente colposcopia L-Sil: colposcopia (di regola) o triage HPV (se zona ad alta frequenza virus ad alto rischio) ASC-US: - triage HPV e colposcopia solo per virus ad alto rischio - citologia a 6 mesi - colposcopia

per eventuali nuove strategie di screening RAZIONALE per eventuali nuove strategie di screening Razionalizzazione protocolli di screening Razionalizzazione protocolli follow-up Identificazione di gruppi ad alto rischio Ottimizzazione sensibilità/specificità Aumento VPP Razionalizzazione costi e risorse umane (costo/beneficio) Ottimizzazione tempi dei percorsi Semplificazione organizzativa QUINDI?