L’immunità specifica: I linfociti T

ESPRESSIONE DELLE IMMUNOGLOBULINE DURANTE LA MATURAZIONE DEI LINFOCITI B

I linfociti T Le cellule T sono responsabili della risposta immunitaria acquisita cellulo mediata. I linfociti T hanno un recettore specifico per l’antigene delle TCR il quale riconosce solo antigeni di natura proteica associate a determinate molecole (HLA). I linfociti T esprimono molecole differenti che permettono di suddividerli in due grandi popolazioni: Linfociti Th (helper) CD4+ Linfociti Tc (citotossici) CD8+

Il TIMO E’ un organo linfoide primario situato nel mediastino inferiore ed è formato da due lobi ciascuno dei quali si divide in lobuli. Nei lobuli si può riconoscere una parte midollare (centrale) e una corticale (esterna). Nella parte corticale si trovano i TIMOCITI strettamente addossati l’uno all’altro e delle CELLULE EPITELIO-RETICOLARI. Nella parte midollare si trovano i timociti più grandi, cellule epitelio reticolari e macrofagi.

MATURAZIONE DEI LINFOCITI T Acquisizione da parte dei linfociti T del recettore per l’antigene (TCR) Acquisizione della restrizione da MHC Diversificazione in sottopopolazioni specifiche per diverse funzioni: helper e citotossica.

MATURAZIONE DEI LINFOCITI T In base alla comparsa sulla superficie dei linfociti T delle molecole CD4 o CD8, possiamo studiare le fasi di maturazione del linfocita T: Fase doppio negativa Fase doppio positiva Due fasi singolo positiva

Doppio negativa CD4-CD8- Cellula staminale Cellula pre-T Doppio negativa CD4-CD8- Riarrangiamento TCR Cellula T(immatura) Doppio positiva CD4+CD8+ CD3+

Cellula T Doppio positiva CD4+CD8+ Cellula T Singolo positiva CD4+ Cellula T singolo positiva CD8+

Linfociti T helper Le risposte immunitarie sia umorali (linfociti B) che cellulo mediate (llinfociti T), dipendono dall’attivazione delle cellule Th (helper). Possiamo ulteriormente dividere i linfociti Th in due grandi classi: Le cellule Th1 Le cellule Th2 La risposta umorale è sotto il controllo delle cellule Th2, mentre la risposta cellulo mediata è sotto il controllo delle cellule Th1

Funzioni dei Linfociti T helper Le cellule Th1 sono dette cellule infiammatorie, quelle Th2 sono dette adiuvanti. I due tipi di cellule, anche se hanno lo stesso marcatore sulla superficie (CD4), hanno funzioni molto differenti ed agiscono rilasciando distinti fattori solubili (citochine).

Th1: producono IL2, IFN gamma, TNF beta e mediano la tossicità e l’ipersensibilità di tipo ritardata (risposta cellulo mediata). Th2: producono altre citochine come IL4, IL5 (che sono in grado di favorire lo scambio di classe delle immunoglobuline), IL-10 e mediano la risposta umorale.

Linfociti T citotossici La citotossicità cellulo mediata è un meccanismo di difesa essenziale contro i virus, le cellule neoplastiche e per il rigetto dei trapianti. Le cellule effettrici sono i linfociti T citotossici CD8+ che per essere completamente efficienti hanno comunque bisogno dell’aiuto delle cellule Th di tipo infiammatorio.

Azione dei Linfociti T citotossici L’uccisione della cellula bersaglio da parte dei linfociti T citotossici avviene attraverso l’induzione dell’apoptosi innescata da due differenti meccanismi: Esocitosi di granuli contenenti perforina Interazione con il Fas, molecola espressa sulla cellula bersaglio, e il suo ligando (FasL).

DEL RECETTORE DEL LINFOCITA T STRUTTURA E FUNZIONE DEL RECETTORE DEL LINFOCITA T (TCR)

STRUTTURA DEL TCR

STRUTTURA E FUNZIONE DEL COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITA’ NELL’UOMO (HLA)

Sulle cellule di tutti i tessuti è presente un sistema di molecole che è coinvolto nella discriminazione fra self e non self e nel riconoscimento dell’antigene da parte delle cellule T. Esse sono codificate da un gruppo di geni strettamente uniti e altamente polimorfi detti complesso maggiore di istocompatibilità.

Nell’uomo il complesso maggiore di istocompatibilità è localizzato nel braccio corto del cromosoma 6. È suddiviso in tre regioni che prendono il nome di classe I, Classe II e Classe III. La regione I contiene loci A, B e C che codifica per antigeni o molecole di classe I, mentre la regione II contiene i loci DP, DQ e DR che codificano per quelli di classe II. Fra queste due classi, c’è interposta la classe III che conteine i geni che codificano per il C2 e il C4 del complemento e il TNF

Il sistema HLA ha tre caratteristiche fondamentali: È poligenico: vi sono numerosi geni che codificano per le proteine della classe I e II con una diversa specificità per i peptidi. È polimorfico: ossia esistono numerosi allelei per ogni gene. È codominante cioè in ogni individuo sono espressi i prodotti di entrambi gli alleli (un cromosoma dal padre e uno dalla madre.

CARATTERISTICHE DELLE MOLECOLE MHC DI CLASSE I E II MHC classe I MHC classe II Catene polipeptidiche (44-47 kD) b2-microglobulina (12 kD) a (32-34 kD) b (29-32 kD) Localizzazione dei residui polimorfici Domini a1 e a2 Domini a1 e b1 Siti di legame per il co-recettore cell T Regione a3 lega CD8 Regione b2 lega CD4 Lunghezza della tasca che lega il peptide Legano peptidi di 8-11 aa Legano peptidi di 10-30 aa o più Nomenclatura umana HLA-A, HLA-B, HLA-C HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP

STRUTTURA DELLE MOLECOLE MHC DI CLASSE I Le molecole di classe I sono composte da una catena a polimorfica attaccata in maniera non covalente alla catena b2-microglobulina (b2m) non polimorfica.

STRUTTURA DELLE MOLECOLE MHC DI CLASSE II STRUTTURA DELLA MOLECOLA MHC DI CLASSE II Le molecole di classe II sono composte da una catena a polimorfica attaccata in maniera non covalente ad una catena b polimorfica.

MAPPA DELL’ MHC UMANO

Composizione del complesso MHC-peptide Caratteristiche Via MHC II Via MHC I Composizione del complesso MHC-peptide Catene a e b polimorfiche + peptide Catena a polimorfica + b2-microglobulina + peptide Tipi di APCs Cell dendritiche, fagociti mononucleati, linfociti B; cellule endoteliali epitelio del timo Tutte le cellule nucleate Cellule T responsive Cellule T CD4+ Cellule T CD8+ Fonte degli antigeni proteici Proteine endosomiali/lisosomiali (internalizzate dall’ambiente extracellulare) Proteine citosoliche (maggior parte sintetizzate nella cellula, possono entrare nel citosol dai fogosomi) Enzimi responsabili della generazione dei peptidi Proteasi endosomiche e lisosomiche (e.g. catepsina) Proteosomi citosolici Sito di caricamento del peptide sull’MHC Compartimenti vescicolari specializzati Reticolo endoplasmico Molecole coinvolte nel trasporto del peptide e dell’MHC Calnexina nel RE, catene invarianti nel RE, Golgi Calnexina, calreticulina, tapasina, TAP nel RE

PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE DA PARTE DELL’MHC DI CLASSE I

PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE DA PARTE DELL’MHC DI CLASSE II