Dott. Nicola Romano Dott. Gianpaolo Russi Il Razionale dell’Utilizzo della Plasmaferesi Selettiva nell’Ipoacusia Improvvisa Dott. Nicola Romano Dott. Gianpaolo Russi U.O. di Medicina Trasfusionale e Immunoematologia (Dir. Dott. Paolo Rivasi) Az. Ospedaliera Arcispedale S.Maria Nuova di Reggio Emilia

Vascolarizzazione L’arteria labirintica, emette un ramo cocleare ed un ramo vestibolo-cocleare ed uno vestibolare. Le arteriole raggiungono i loro territori terminali attraverso la scala vestibolare e la lamina spirale ossea primaria (Benninghoff & Goerttler)

Perdita improvvisa dell’Udito (Sudden Sensorineural Hearing Loss) Le alterazioni vascolari del microcircolo sono tra le probabili cause della SSHL È spesso presente aumento di fibrinogeno, LDL-C con alterazione della viscosità plasmatica e dell’aggregazione eritrocitaria. 3

Il Sangue Il sangue è un tessuto fluido caratterizzato da un flusso laminare, la cui rappresentazione grafica si presenta in forma ogivale, con gli strati più interni che scorrono più veloci rispetto a quelli marginali, sino ad arrivare alla condizione limite, di uno strato parietale quasi immobile rispetto al rimanente tessuto in movimento

Emoreologia E’ la scienza che studia in vitro le proprietà del flusso sanguigno e le alterazioni dei suoi componenti Flusso = Pa – Pv/Resistenza Un aumento della viscosità del sangue, comporta un aumento della resistenza al flusso e quindi una riduzione dello stesso flusso

Fattori che possono aumentare la viscosità del sangue Aumento della viscosità del plasma Aumento del numero dei globuli rossi Aumentata aggregabilità dei globuli rossi Diminuzione della deformabilità dei globuli rossi

Iperviscosità plasmatiche La viscosità plasmatica varia al variare della concentrazione di alcune proteine, in particolare del fibrinogeno in relazione al suo elevato peso molecolare Iperfibrinogenemie Waldeström Collagenopatie Crioglobulinemie Mieloma multiplo Nel mieloma multiplo la viscosità è normalmente più alta rispetto a quella dei controlli normali, ma è spesso compensata dall’anemia (ematocrito ridotto)

Iperviscosità da aumentata concentrazione dei globuli rossi Policitemia vera Poliglobulie secondarie In tutti i pazienti con policitemia vera, con o senza terapia citoriduttiva è consigliabile mantenere il valore dell’ Hct al di sotto del 45% per ridurre al minimo il rischio tromboembolico

Iperviscosità da anormalità cellulari Sferocitosi Anemie falciformi Leucemie Emoglobinopatie

Iperviscosità secondarie Diabete Neoplasie Fumo Disidratazione Shock ipovolemico Ipertensione Iperdislipidemie

Northwich Park Heart Study 1986 Framingham 1987 Goteborg 1987 Procam 1987 Caerphilly-Speedwell 1991 Questi studi hanno confermato l’associazione statistica significativa tra alti livelli di fibrinogeno e trombosi arteriose. Tale associazione è stata confermata per il F. VII nel primo studio e per la viscosità nell’ultimo studio

Suckfull M. Heparin-induced Extracorporeal Low Density Lipoprotein Precipitation Apheresis: A New Therapeutic Concept in the Treatment of the Sudden hearing Loss. Therapeutics Apheresis 5(5):377-383 2001 Studio Randomizzato Pilota: 20 Pazienti trattati entro 5 giorni dall’insorgenza della sintomatologia con 1 seduta di LDL-Aferesi (sistema HELP) presentavano un recupero migliore dell’udito rispetto a 10 pazienti trattati con prednisolone e destrani per 10 giorni

Pure-tone thresholds: miglioramento nel gruppo trattato con LDL-Aferesi dopo 48 ore (p<0,034), e dopo 6 settimane

Cos’è l’aferesi Rimozione dal sangue intero in circolazione extracorporea di: Cellule (globuli rossi, cellule della serie bianca, piastrine): citoaferesi o citodeplezione Plasma: Plasmaferesi o plasma-exchange La rimozione di plasma ne rende necessaria la sostituzione con soluzioni di elettroliti o colloidi o con plasma da donatore Singoli componenti plasmatici: plasmaferesi selettiva

Vantaggi clinici dell’aferesi selettiva Rimozione selettiva delle proteine patogene Recupero elevato delle proteine fisiologiche Possibilità di ottimizzare l’efficacia clinica del trattamento processando volumi ematici e plasmatici adeguati e ripetuti senza dover utilizzare liquidi di sostituzione con minimizzazione delle reazioni avverse

PLASMAFERESI SELETTIVA Rimozione selettiva di singoli componenti plasmatici patogeni o in eccesso: Autoanticorpi, Immunocomplessi, Molecole di adesione, Citochine e mediatori della flogosi, LDL-C, Lp(a), Fibrinogeno

Uscita Plasma verso il paziente Ingresso Plasma Uscita Plasma verso il paziente YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY Filtrazione a Cascata Albumina, IgA, IgG  Pori = 0.01 - 0.06 micron IgM, LDL-C, Fibrinogeno Mod. da Torloni MD - 2000 18 18

LDL-AFERESI: Adsorbimento con destrano solfato LIPOSORBER LA-15 MA-03

Adsorbimento con destrano solfato Legame covalenti del Destrano Solfato a microsfere di cellulosa Interazione elettrostatica tra le ApoB cariche positivamente e le catene di Destrano solfato cariche negativamente Rigenerazione della colonna utilizzando una soluzione di NaCl 0,7 molare

LDL-AFERESI: SISTEMA H.E.L.P. H.E.L.P. deriva dall’inglese “Heparin induced Extracorporeal LDL Precipitation” Metodica selettiva in cui LDL-C, Lp(a) e Fibrinogeno vengono eliminati mediante precipitazione indotta da eparina a pH 5,12 Plasmat Futura Plasma

LDL-AFERESI: SISTEMA H.E.L.P. Parte cellulare Paziente Sangue intero Aggiunta al Plasma di Buffer con Eparina a pH 4.85 Precipitazione di LDL-C e Fibrinogeno a pH 5.12 Filtrazione LDL-C e Fibrinogeno Plasma senza LDL Precipitazione LDL e Fibrinogeno Separazione Plasma Dialisi e Ultrafiltrazione Adsorbimento eparina H2O Heparin induced Extracorporeal LDL and Fibrinogen Precipitation Plasma a pH fisiologico

LDL-AFERESI: SISTEMA H.E.L.P. pH Tampone acetato % Precipitato Condizioni teoriche 20 40 60 80 100 120 3,8 4 4,2 4,4 4,6 4,8 5 5,2 5,4 5,6 5,8 6 6,2 LDL Fibrinogeno Lp(a) HDL 4 25 25

Accessi Vascolari Vene Periferiche Utilizzo di aghi di calibro adeguato (16-18G) per mantenere flussi soddisfacenti. Tono muscolare adeguato Antecubitali del braccio Altre vene superficiali purchè di calibro adeguato Vene Centrali CVC a doppio lume con possibilità di flusso adeguato con lunghezza tale da consentire in fase di prelievo il corretto mescolamento tra sangue ed anticoagulante e da evitare fenomeni di ricircolo e struttura che eviti il collasso con flussi elevati Succlavia; Femorale; Giugulare interna

ANTICOAGULANTI ACIDO CITRICO (ACD-A) Blocca la cascata coagulativa Ca++-dipendente Si usa con un rapporto tra 1:10 e 1:14 Rischio di ipocalcemia dovuta a: Rimozione del calcio plasmatico Impiego di albumina o plasma (ricco di citrato) come liquido di sostituzione Qualora si verifichi ipocalcemia vanno somministrati ev 10 ml di Ca gluconato EPARINA Potenzia l’attività dell’antitrombina III Si utilizza solo nelle procedure terapeutiche Dosaggi bassi (0.5-2 UI/ml) sufficienti a prevenire la coagulazione del circuito extracorporeo Rischi di emorragie e reazioni allergiche, trombocitopenia, osteoporosi ed alopecia 1 mg di Eparina (5000 UI) viene neutralizzato da 1 mg di Protamina (5 ml 1%)

COMPLICANZE Correlate all’AFERESI Dovute ai liquidi di sostituzione Sovraccarico, ARDS, Edema Allergie, Ipocalcemia,Infezioni Da deplezione proteica e cellulare: Rischi di sanguinamento, infezioni Farmacocinetica alterata Dovute ai materiali ed alle tecniche Embolie, emolisi, ematomi, Reazioni anafilattiche Correlate alla patologia del PAZIENTE COMPLICANZE

LDL-AFERESI: Effetti collaterali Olbricht, nel 92, ha descritto 2 casi di reazione anafilattoide in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti a LDL-aferesi con colonne al Destrano Solfato La reazione era dovuta ad un aumento della concentrazione ematica di bradichinina. Questa aumenta in presenza di polianioni, ma viene catabolizzata nel sangue dalle chininasi. Poiché quest’ultima è simile all’enzima che catalizza la conversione dell’Angiotensina II, viene inibita nella sua azione dagli ACE-Inibitori con aumento dei livelli ematici di bradichinina Va quindi sospesa la somministrazione di farmaci ipotensivi ACE-inibitori durante LDL-Aferesi con colonne al destrano solfato.

Piastrinopenia da eparina Complicanza clinicamente importante per comparsa di trombosi venose/arteriose Dovuta a comparsa di IgG dirette verso il complesso eparina-PF 4 Rischio di HIT UFH bovina > UFH porcina > LMWH

Quando sospettare? Riduzione del numero delle piastrine di almeno il 50% o numero di piastrine < 100.000 se: Eparina in corso o entro 2 settimane Comparsa di trombosi o necrosi cutanea con eparina in corso o entro 2 settimane

Tossicità da citrato Forme lievi: parestesie periferiche ed irrequietezza Forme gravi: aritmie

LDL-Aferesi e omeostasi vascolare Effetto di una singola HELP-aferesi sull’omeostasi vascolare Metabolismo lipidico Coagulazione Emoreologia Colesterolo totale - 52% Fibrinogeno - 56% Viscosità plasmatica - 14% LDL-Colesterolo Trombina - 55% Aggregabilità eritrocitaria - 60% HDL-Colesterolo + 14% Fattore V - 57% Aggregabilità piastrinica VLDL-Colesterolo Fattore VII - 35% Ossigenazione muscolare periferica + 43% Lp(a) vWF Riserva di flusso coronarico Trigliceridi - 50% AT III - 25% Reattività cerebrale al CO2 Jaeger B.R.: Therapeutic Apheresis 5(3):207-211, 2001

LDL-Aferesi: Effetti “Pleiotropici” Modificazione di dimensioni e densità (J Lipid Res 41:727, 2000) e dell’ossidabilità delle LDL (Atherosclerosis 126: 305, 1996). Aumento della vasodilatazione endotelio-dipendente (Circulation 95: 76, 1997). Riduzione della viscosità e dell’aggregabilità eritrocitaria (Ther Apher 5:372, 2001). Riduzione delle molecole di adesione (VCAM, ICAM) (J Clin Apher 17: 38, 2002). Riduzione della PCR e dei fattori proinfiammatori (Atherosclerosis 158:495, 2001). Riduzione del tissue factor e dei fattori procoagulativi (Atherosclerosis 175:145, 2004).

Quale razionale per la plasmaferesi selettiva? Microcircolo LDL-C Ripristina l’autoregolazione e le capacita vasomotorie del microcircolo influenzando la sintesi di NO endoteliale Lp(a) abbassa il rischio tromboembolico  Fibrinogeno Diminuisce la viscosità plasmatica e l’aggregazione eritrocitaria migliorando l’emorelogia e abbassando il rischio tromboembolico Molecole Adesione Evita l’attivazione endoteliale con alterazione dell’emoreologia  Emoreologia  Funzione Endoteliale

Trattamento della SHL con HELP-Aferesi Permette rimozione selettiva e contemporanea di LDL-C, Fibrinogeno e Lp(a). Seduta unica con trattamento aferetico di un volume plasmatico (3000-4000 ml di plasma). Doppio accesso venoso con aghi fistola da 17G Anticoagulazione con Eparina Durata della procedura: circa 120-150 minuti

Trattamento HELP a lunga durata (4 litri) Modifica del menù “Imposta parametri” per permettere un trattamento HELP a lunga durata ( end-point 4 litri ) Modifiche “disposable”: Raggiunti i 3 litri viene sostituita una sacca di dialisato esausto con una sacca nuova Viene sostituita la sacca di scarto piena con una vuota E’ necessario sostituire anche il buffer acetato Indicazioni Pazienti di peso elevato Pazienti con valori iniziali di LDL-C elevati Necessità di immediato effetto emoreologico (Sudden Hearing Loss) Compliance e richieste specifiche del paziente (ferie, impegni di lavoro)

LDL-Aferesi e Farmaci Sinergia d’azione con aumento dell’indice terapeutico sia farmacologico che aferetico Sincronizzazione delle due opzioni terapeutiche per ottenere un effetto additivo con diminuizione dei dosaggi farmacologici e distanziamento delle sedute aferetiche

LDL-Aferesi: Conclusioni Terapia di prima scelta, supportata da evidenze scientifiche, nel trattamento delle forme di Ipercolesterolemie Familiari Omozigote e nelle forme Eterozigoti Refrattarie alla terapia tradizionale. Le evidenze scientifiche sugli effetti metabolici ed emoreologici della LDL-Aferesi aprono nuove prospettive terapeutiche. Procedura terapeutica ad alto impatto tecnico-professionale ed organizzativo che necessita di: Personale addestrato con strumentazione e locali adeguati; Collaborazione multi-disciplinare;

“Solo in pazienti ben selezionati e studiati si può essere più aggressivi nella terapia delle ipoacusie improvvise”

SCUSATEMI SE VI HO ANNOIATO