CSS Istiocitosi Giornate AIEOP Verona 2006

Aggiornamento studi: LCH-3 Studio in corso Arruolamento regolare su scala internazionale per i casi MS Mancata segnalazione dei casi meno gravi ! Mancata randomizzazione MS low risk Mancata registrazione MFB Studio aperto ancora per almeno un anno

Aggiornamento studi: HLH-2004 Arruolamento regolare Buona compliance alla terapia modificata con anticipo della ciclosporina

COGNOME CENTRO DIAFIN DATA_DIA P I-GE FHL 2 03/03/2005 G I-BA HLH NON-2 10/02/2005 D LEISHMANIA 11/05/2005 S HLH 20/05/2005 R I-BO HLH NON-2,3,5 03/06/2005 C I-PA 01/06/2005 X METABOLICA 24/06/2005 SPAGNA 27/04/2005 F I-PD 18/07/2005 H IPL? 04/07/2005 I-NA PAUS 02/08/2005 HLH NON-2,3 11/08/2005 FHL NON 2,3,5 20/12/2005 M I-SS FHL 15/12/2005 15/01/2006 I-CA FHL 3 17/11/2005 SP-BARCELL 21/09/2005 Z I-FI 21/12/2005 I-SGR 30/12/2005 N I-RM EMATO LES 04/10/2005

Aggiornamento studi: LCH-A1 Arruolamento ancora scarso Informazione certamente insufficiente Collaborazioni con gli ematologi, ortopedici, endocrinologi Convegni in Francia ed Inghilterra Sito web AIRI

Survival by response at week 6 (n=143) LCH - I Survival by response at week 6 (n=143) 1 2 3 4 5 6 7 8 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 probability of survival years from response evaluation Responder n=71/76, p=0.91 ± 0.04 Intermediate n=33/42, p=0.77 ± 0.07 log rank-test p<0.001 Nonresponder n=10/25, p=0.34 ± 0.10

Review of the outcome of patients with poor response to therapy Refs Study Drugs received in the first 6 weeks Criteria for definition of failure No.of resistant patients Survival rate % (3;7) DAL HX83 Vinblastine, VP16 and corticosteroid AD Worse 9 11% (7) DAL HX 90 (1) LCH I Vinblastine or VP16 and corticosteroid 25 40% (5) French survey Mainly vinblastine and corticosteroid Progressive of disease 13 0%

European Journal of Cancer 2005; 41 (17): 2592-4 Getting there? Salvage therapy for refractory Langerhans cell histiocytosis in children Sheila Weitzman and Jon Pritchard

Cladribine (2 CdA) + Cytarabine LCH-S-2005 An International Phase II Study evaluating the combination of Cladribine (2 CdA) + Cytarabine in refractory Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) Chairman: J.Donadieu, Paris Histiocyte Society

LCH-S-2005 Study Committee Name City, Country M Arico Palermo, Italy R Arceci Baltimore, USA F Bernard Montpellier, France J Braier Buenos Aires, Argentina J Donadieu –Chair Paris, France M Egeler Leiden, Netherlands N Grois Vienna, Austria J-I Henter Stockholm, Scandinavia K Mc Clain Houston, Texas M Minkov J Pritchard Edinburgh, UK C Rodriguez – Galindo Memphis, USA K Stine Little Rock, USA Takamato Kyoto, Japan S Van Gool Leuven, Belgium S Weitzman Toronto, Canada K Windebank Newcastle, UK J Whitlock Nashville, USA

LCH-S-2005 Drug Safety Monitoring Board David Webb, UK Stephan Ladisch USA Maria Grazia Valsecchi, Italia

LCH-S-2005:INCLUSION CRITERIA Biopsy-proven definitive diagnosis of LCH Risk organ involvement Failure of initial therapy defined by disease progression in one or more risk organs (excluding isolated lung involvement), after at least 6 weekly doses of vinblastine and 28 days of corticosteroid (prednisone)

Combination chemotherapy: Initial 2 courses Cytosine–Arabinoside (Ara-C) 500 mg/m2 i.v. (2 hours) q12 hours x 10 doses 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA) 9 mg/m2 i.v. (2 hours) daily x 5

Course 1 2 CDA: 9 mg/m² IV over 2 hours Days Ara-C 500 mg/m² q12 hours * Ara-C 500 mg/m² q12 hours **   Days 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

LCH-S-2005: Flow-chart

LCH-S-2005: Major endpoint: Response rate after two courses of therapy, evaluated at 9-10 weeks from the initiation of the first course therapy. The response is considered as favorable if the status of the patient is Active Disease Better or Non Active Disease.

LCH-S-2005: Flow-chart

LCH-S-2005: Supportive care guidelines The clinical condition of patients eligible for this study is usually extremely poor. The team who is going to administer this protocol should be experienced in the management of patients receiving very intensive chemotherapy protocols, such as those given in AML therapy. Therapies such as parenteral nutritional support, antibiotic and antifungal therapy, prophylactic therapy for aspergillosis and pneumocystis pneumoniae, immunoglobulin infusion, transfusion support including albumin infusion, are usually a vital necessity necessary in this subset of patients.

CSS AIEOP Istiocitosi Agenda Registrazione pazienti modello 1.01 Giornate di Cattolica 2005

Studio epidemiologico LCH: background Casistica 1.01 : 617 casi registrati Casistica storica: quanti sono quelli non registrati 1.01? 648 casi nel dbase storico LCH-Italia Giornate di Cattolica 2005

Proposta di creazione del Registro LCH web-based in collaborazione con CO-FONOP / CINECA Input di TUTTI i casi noti a memoria dei centri Raccolta di: dati anagrafici data diagnosi organi-tessuti coinvolti terapie eseguite data prima riattivazione diabete insipido encefalopatia colangite sclerosante trapianti d’organo (fegato, polmone) neoplasie Giornate di Cattolica 2005

Federica Ronchetti, Roberto Rondelli, Andrea Pession: Grazie !!

Studio epidemiologico LCH Studi di popolazione realizzati in USA e Francia Denominatore importante per studi epidemiologici e delle sequele Giornate di Cattolica 2005

Studio epidemiologico LCH: proposte di studio Incidenza diabete insipido a lungo termine (M.Maghnie - I.G.G. Genova) Storia naturale della colangite sclerosante e trapianto di fegato (B.Gridelli, M.Spada – I.S.M.E.T.T. Palermo) Storia naturale della malattia polmonare e trapianto di polmone (E.De Juli – MI Niguarda; P.Vitulo, B. Gridelli – I.S.M.E.T.T. Palermo) Neoplasie

Progetto LCH Citochine Pavia: Genetica Medica: C.Danesino, P.De Filippi Laboratorio di Immunogenetica: D.Ferrarese, M.C.Cuccia Laboratorio HLA, Immunoematologia: M.Martinetti, C.Badulli, A. De Silvestri Palermo AIEOP CSS Istiocitoasi

Polimorfismi dei geni di alcune citochine sono significativamente correlati con il rischio di sviluppare LCH

Studio genetico della HLH: organizzazione attuale Centralizzazione dei campioni a Palermo con corriere TNT Traco 10 porto assegnato Screening citofluorimetrico della espressione di PRF Analisi attività NK e LAK Analisi di mutazione PRF (FHL-2) Analisi di mutazione Munc13-4 (FHL-3) Analisi mutazione sintaxina (FHL-4)

Studio genetico della HLH: 19 casi studiati nel 2005 CENTRO DIAFIN DATA- DIA I-GE FHL 2 03/03/2005 I-BA HLH NON-2 10/02/2005 LEISHMANIA 11/05/2005 HLH 20/05/2005 I-BO HLH NON-2,3,5 03/06/2005 I-PA 01/06/2005 METABOLICA 24/06/2005 SPAGNA 27/04/2005 I-PD 18/07/2005 IPL? 04/07/2005 I-NA PAUS 02/08/2005 HLH NON-2,3 11/08/2005 FHL NON 2,3,5 20/12/2005 I-SS FHL 15/12/2005 15/01/2006 I-CA FHL 3 17/11/2005 SP-BARCELL 21/09/2005 I-FI 21/12/2005 I-SGR 30/12/2005 I-RM EMATO LES 04/10/2005

NOVEL MUNC13-4 MUTATIONS IN CHILDREN AND YOUNG ADULT PATIENTS WITH HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS Alessandra Santoro, Sonia Cannella, Giovanna Bossi, Federico Gallo, Antonino Trizzino, Daniela Pende, Francesco Dieli, Giuseppa Bruno, Concetta Micalizzi, Carmela De Fusco, Cesare Danesino, Lorenzo Moretta, Luigi D. Notarangelo, Gillian Griffiths, Maurizio Aricò and the AIEOP Histiocytosis group Divisione di Ematologia I, A.O. V. Cervello, Palermo Onco Ematologia Pediatrica, Ospedale dei Bambini ”G. Di Cristina”, Palermo Sir William Dunn School of Pathology, Oxford; Istituto Scientifico per la Ricerca sul Cancro, Genova Patologia Generale, Università di Palermo Onco Ematologia Pediatrica, I.G.Gaslini, Genova Onco Ematologia Pediatrica, Ospedale Pausilipon, Napoli Genetica Medica, Università di Pavia and IRCCS S.Matteo, Pavia, Italy DIMES, University of Genova, Genova;  Centro di Eccellenza per la Ricerca Biomedica, University of Genova, Genova;   Department of Pediatrics and Angelo Nocivelli Institute for Molecular Medicine, University of Brescia, Spedali Civili, Brescia, Italy

Munc13-4 mutations account for 50% of cases of FHL-non2. Since these patients may develop the disease during adolescence or even later on, not only pediatric but also adult hematologists should include FHL-2 and 3 in the differential diagnosis of young adults with fever, cytopenia, splenomegaly and hypercytokinemia.

A single amino acid change, A91V, lead to conformational changes which can impair processing to the active form of perforin A91V +WT A91V +stop wt Immature Mature, active Trambas C, Gallo F, Pende D, Marcenaro S, Moretta L, De Fusco C, Notarangelo LD, Aricò M, and Griffiths GM. Blood, in press.

Agenda Registrazione modello 1.01 Presentazione protocollo adulti LCH-A1 Presentazione del nuovo protocollo HLH-2004 Aggiornamento sulla genetica della HLH Progetti di ricerca in corsoVarie ed eventuali

Mannose-binding lectin genotypes in LCH P.De Filippi, C.Danesino, C.Klersy, E.De Juli, A.Brach Del Prever, S.Varotto, H.Carstensen, H.O. Madsen, P.Garred, M. Aricò Genetica Medica, Università di Pavia Biometria epidemiologia clinica, S.Matteo, Pavia Pneumologia, Ospedale Niguarda, Milano Clinica Pediatrica, OIRM, Torino Onco Ematologia Pediatrica, Padova Department of Pediatrics, Copenhagen Oncoematologia Pediatrica, Ospedale dei Bambini “G. Di Cristina”, Palermo

Progetto LCH Microarray Screening di un chip multigenico in LCH di vario tipo Padova: T. Te Kronnie, G. Basso Palermo: M.Aricò AIEOP CSS Istiocitosi Finanziato da: AIRI, Grant Regione Veneto

Progetto LCH-MGC Studio del ruolo delle cellule dendritiche e delle cellule giganti multinucleate nella LCH Lione: Christine Delprat Servet Karolinska, Stoccolma: J-I. Henter Palermo: S.Cannella, A.Trizzino, M.Aricò AIEOP CSS Istiocitosi Finanziato da: Histiocytosis Association of America (HAA)

Network “Istiocitosi e dintorni” Partecipanti: Centri CSS AIEOP-Istiocitosi Collaborazioni principali: Genova CBA/Gaslini : D.Pende, L.Moretta Palermo Patologia Generale : V.Sferlazzo, F.Dieli Brescia Cl.Pediatrica : G.Savoldi, L.D.Notarangelo Lione : Christine Delprat Servet Padova: A.Rosolen, T.te Kronnie, G.Basso Oxford: C.Trambas, G.Bossi, F.Gallo,G.M.Griffiths Ospedale dei Bambini “G. Di Cristina”, Palermo U.O. Oncoematologia Pediatrica A.Santoro, S.Cannella, G. Bruno, A.Trizzino