FARMACI ANTIARITMICI

Indications for Treatment Berne & Levy 1996 One typically treats those arrhythmias that: CO - asynchronization (multifocal VT, VFib) - contractions too infrequent (bradycardia) - contractions too frequent (tachycardia) Are likely to convert to a more serious arrhythmia Cause vascular stasis - AFlutter  VTach - Sustained VT  VFib - AFib  thrombus  Cardioversion  embolus (Rx: anticoagulate for 2-3 weeks prior to DC cardioversion)

Treatments for Arrhythmias Electrical - DC Cardioversion (AFib, VT, VFib) - Implantable Cardioverter-Defibrillators (ICD) (VT, VFib) - Pacemaker (SAN Dx., AVN Block) Carotid Sinus Massage - Rx. For PSVT (can also  vagal tone by: occular pressure, diving reflex, ValSalva, phenylephrine, edrophonium) Catheter-mediated or surgical ablation -Rx. For AVN bypass tracts, WPW Life style modification -  “Type A” behavior -  smoking, weight, hypertension, etc. Drugs

SISTEMA CARDIOVASCOLARE

C. SISTEMA CARDIOVASCOLARE C01 TERAPIA CARDIACA C01A Glicosidi Cardiaci C01B Antiaritmici, Classe I e III C01E Altri preparati cardiaci C07 BETABLOCCANTI C08 CALCIOANTAGONISTI - C08D Calcioantagonisti selettivi con effetto cardiaco diretto

Potenziale d’Azione +25 -100 Na+ in Ca++ in K+ out Na+out/ K+in

Potenziale d’Azione Riposo: -60 -95 mV Pompa Na-K ATPasi dipendente: 3Na est. vs 2 K in Depolarizzazione al potenziale soglia: -40 -60 mV Depolarizzazione rapida (fase 0): +10-20 mV Apertura canali del Na (miocardio atriale e ventric.) Apertura canali Ca (nodo SA ed AV) Ripolarizzazione rapida (fase 1): 0 mV Inattivazione canali del Na Plateau (fase 2): 0 mV Apertura canali del Ca / Contrazione cellulare Ripolarizzazione (fase 3): -60 -95 mV Inattivazione corrente in di ioni positivi Apertura canali del K

Arrhythmia Heart condition where disturbances in Pacemaker impulse formation Impulse conduction Combination of the two Results in rate and/or timing of contraction of heart muscle that is insufficient to maintain normal cardiac output (CO) To understand how antiarrhythmic drugs work, need to understand electrophysiology of normal contraction of heart

Normal heartbeat and atrial arrhythmia Normal rhythm Atrial arrhythmia AV septum

Ventricular Arrhythmia Ventricular arrhythmias are common in most people and are usually not a problem but… VA’s are most common cause of sudden death Majority of sudden death occurs in people with neither a previously known heart disease nor history of VA’s Medications which decrease incidence of VA’s do not decrease (and may increase) the risk of sudden death treatment may be worse then the disease!

Contraction of ventricles Repolarization of ventricles Contraction of atria

Differences between nonpacemaker and pacemaker cell action potentials PCs - Slow, continuous depolarization during rest Continuously moves potential towards threshold for a new action potential (called a phase 4 depolarization)

Mechanisms of Cardiac Arrhythmias Result from disorders of impulse formation, conduction, or both Causes of arrhythmias Cardiac ischemia Excessive discharge or sensitivity to autonomic transmitters Exposure to toxic substances Genetic (channelopathies) Unknown etiology

Disorders of impulse formation No signal from the pacemaker site Development of an ectopic pacemaker May arise from conduction cells (most are capable of spontaneous activity) Usually under control of SA node  if it slows down too much conduction cells could become dominant Often a result of other injury (ischemia, hypoxia) Development of oscillatory afterdepolariztions Can initiate spontaneous activity in nonpacemaker tissue May be result of drugs (digitalis, norepinephrine) used to treat other cardiopathologies

Disorders of impulse conduction May result in Bradycardia (if have AV block) Tachycardia (if reentrant circuit occurs) Reentrant circuit

Aritmie cardiache e canalopatie (channelopathies) Circulation. 2007;116:2325-2345

Sindrome di Brugada E’ una patologia che può provocare sincopi e morte cardiaca improvvisa in soggetti di giovane età (tipicamente tra la terza e quarta decade di vita), Quadro elettrocardiografico: di sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni precordiali destre associato a blocco di branca destra modalità di trasmissione di tipo autosomico dominante. nel 1998 mutazioni sul gene SCN5A, sono state dimostrate in alcune famiglie con SB. Al contrario di quanto accade per le mutazioni di SCN5A che causano LQT3, esse portano ad una perdita parziale o totale di funzione del canale, e quindi ad una riduzione della corrente del sodio.

Meccanismi D’Azione Degli Antiaritmici Aumentato automatismo Riduzione frequenza di scarica focus ectopico Rallentamento depolarizzazione diastolica Innalzamento potenziale di soglia Aumento depolarizzazione a riposo Aritmie da rientro Eliminazione blocco unidirezionale Aumento velocità di conduzione Miglioramento / omogeneizzazione velocità di cond. Creazione blocco bidirezionale Rallentamento velocità di conduzione Allungamento periodo refrattario

Classificazione dei Farmaci Antiaritmici (I) Classe I: Bloccanti canale del Na Classe IA: Riduzione Vmax ed aumento durata PdA (chinidina, procainamide, diisopiramide) Classe IB: Vmax invariata e riduzione durata PdA (lidocaina, mexiletina, tocainide, moricizina) Classe IC: Moderata riduzione Vmax, marcato rallentamento velocità di conduzione, allungamento del periodo refrattario (flecainide, propafenone)

Classificazione dei Farmaci Antiaritmici (II) Classe II: Beta Bloccanti (propranololo, metoprololo, atenololo...) Classe III: Bloccanti del canale del K con rallentamento della ripolarizzazione (amiodarone, bretilio, dofetilide, ibutilide, sotalolo*) Classe IV: Calcioantagonisti (verapamile, diltiazem)

Effetto proaritmico Aggravamento aritmia preesistente Induzione di nuova aritmia Modifica caratteristiche circuito di rientro Aumento della disomogeneità tra diverse aree di miocardio Induzione di postdepolarizzazioni

Chinidina (I) Effetti elettrofisiologici diretti Rallentamento fase 0 (depolarizzazione rapida) Allungamento PdA Allungamento Periodo Refrattario Lieve eff. inotropo negativo Effetti neurovegetativi Vagolitica:  freq. cardiaca/  vel conduz AV Alfa bloccante: vasodilatazione /  att. simpatica riflessa /  freq. cardiaca/  vel conduz AV Modificazioni ECGrafiche Frequenza sinusale / conduz. AV : = Durata QRSe QT: 

Chinidina (II) Forme farmaceutiche Solfato, poligalatturonato, cloridrato, gluconato Dosi: Chinidina solfato: 300-600 mg ogni 6 ore Steady state in 24-48 ore Indicazioni: Tachiaritmie sopraventricolari e ventricolari Cardioversione FA Associazione con dig, betablocc, verapamile ! Profilassi recidive di FA  mortalità vs placebo! (2.9 vs 0.8%: 12/413 vs 3/387 pazienti) (Coplan et al. Circ.1990)

Chinidina (III) Effetti collaterali Causa di sospensione terapia nel 30% dei casi Gastroenterici SNC (cefalea, acufeni, parestesie, confusione...) (cinconismo) Ematologici (trombocitopenia, anemia emolitica) Cardiaci Bradicardia / disturbi conduzione AV Tachiaritmie (0.5-2% dei casi) Torsioni di punta / T.V. / F.V.

Altri antiaritmici della classe IA Procainamide Rispetto alla chinidina: Simili effetti (inclusi quelli proaritmici) Minore durata d’azione (circa 4 ore) Diisopiramide >>> Effetto inotropo negativo >>> Effetto vagolitico (possibilità di secchezza fauci, ritenzione urinaria, stipsi, glaucoma...) Utilizzato nella cardiomiopatia ipertrofica

Lidocaina (I) Effetti elettrofisiologici diretti assenti sulla fase 0 (depolarizzazione rapida) PdA  Periodo Refrattario  Periodo Refrattario Relativo (PReff/PdA) Nessun effetto inotropo negativo Effetti ECGrafici e neurovegetativi assenti  Attività bloccante dei canali Na in presenza di acidosi, tachicardia, depolarizzazione, > K extr, ischemia Omogeneizzazione caratteristiche elettrofisiologiche aree ischemiche e non

Lidocaina (II) Metabolismo Epatico Via di somministrazione e posologia e.v. bolo di 1-2 mg/kg (circa 100 mg) ripetibile infusione a 1-4 mg/min Indicazioni Tachiaritmie soprattutto dell’IMA Effetti collaterali SNC: vertigini, parestesie, confusione, convulsioni, coma

Mexiletina (e tocainide) Effetti elettrofisiologici diretti Simili alla lidocaina Possibilità di somministrazione anche orale Indicazioni Tachiaritmie ventricolari Efficacia scarsa ( 5-50% per os) Possibilità d’associazione con farmaci delle classi I e III Effetti collaterali SNC: simili alla lidocaina Gastroenterici: pirosi, nausea, vomito... Proaritmico (tocainide)

Propafenone e flecainide Effetti elettrofisiologici e miocardici  velocità depolarizzazione rapida (fase 0) () durata Potenziale d’Azione  Periodo refrattario effettivo  Velocità di conduzione  Contrattilità miocardica Lieve attività betabloccante e calcioantagonista Modificazioni ECGrafiche  = Frequenza sinusale  intervallo PR (conduzione AV)  durata QRS e QT

Propafenone e flecainide (II) Indicazioni Trattamento acuto e cronico Aritmie ipercinetiche sopra- e ventricolari Cardioversione della fibrillazione atriale (associazione con digitale...) Profilassi recidiva di FA Posologia (propafenone) orale: 150-300 mg x 3/die e.v.: 0.5-2 mg/kg in 3-5 min+infusione a 1-2 mg/min Effetti indesiderati Bradicardia, blocchi AV, blocchi di branca Effetto proaritmico Insufficienza cardiaca

CAST Trial: Metodi Presupposti La frequenza e complessità dell’extrasistolia ventricolare è predittiva della mortalità nel postinfarto Ipotesi La soppressione delle aritmie ventricolari con la terapia antiaritmica determina una miglior prognosi Casistica 2372 infartuati (6 giorni-2 anni) con extrasistolia ventricolare frequente (> 6 BPV/ora) e riduzione lieve-moderata della funzione VSinx (FE < 40-50%) Protocollo Somministrazione in doppio cieco di placebo o dell’antiaritmico dimostratosi preliminarmente efficace nel sopprimere l’aritmia (> 80% riduzione BPV)

CAST Trial: Risultati Incidenza di morte aritmica ed arresto cardiaco a 10 mesi Significativamente maggiore nei pazienti trattati con flecainide/encainide vs placebo: 4.5 vs 1.2 % Mortalità totale Significativamente aumentata nei pazienti trattati con flecainide/encainide vs placebo: 7.7 vs 3 % Implicazioni: Anche se ben tollerata acutamente, la terapia antiaritmica può determinare una > mortalità Possibile effetto sinergico con l’ischemia nella creazione di circuiti di rientro Non indicazione al trattamento delle tachiaritmie ventricolari asintomatiche

Arrhythmogenic Mechanisms of Sympathetic Activation Direct Abnormal electrophysiology Increased automaticity Triggered activity (delayed afterdepolarizations) Reentrant circuits Nonuniform effects on conductivity and repolarizations Increased sensitivity to arrhythmogenic mechanisms Ischemia / infarction Electrolyte disturbances (e.g. hypokaliemia) Drugs (digitalis, diuretics, antiarrhythmics) Indirect Acute coronary syndromes LV dilatation and remodeling Electrolyte abnormalities

Beta bloccanti Effetti elettrofisiologici e miocardici = () Velocità depolarizzazione e durata PdA  durata periodo refrattario  contrattilità Effetti ECGrafici  Frequenza sinusale () durata PR = durata QRS () durata QT Effetti indiretti, dipendenti dall’attivazione adrenergica Indicazioni: Tachiaritmie sopra- e ventricolari soprattutto da iperattività adrenergica (QT lungo, PVM); Postinfarto

Effects of Beta Blockers on the Mortality of Postinfarction Patients: Metanalysis of 27 Controlled Trials (>27,000 patients) OVERALL Mode of death Sudden Non sudden Non fatal reinfarction Type of beta blocker Without ISA With ISA Non selective Selective 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2 Odds ratio (active:control) (Yusuf et al. Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335)

Effects of Beta Blocking Agents on the Incidence of Sudden Death in Postinfarction Patients Atenolol ISIS-1 n.s. Metoprolol Metanalysis <.0001 Propranolol BHAT Timolol Norwegian <.0001 15 No CHF CHF n.s. <.05 10 Sudden death (% patients) 5 -4% -41% -12% -47% -45% Placebo Beta1 selective Non-selective (modified from Eichorn & Bristow, AJC 79:794;1997)

The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II) 1 Bisoprolol 0,8 Survival Placebo ò34% all cause death (95% CI: 0.54-0.81; P<0.0001) ò44% sudden death (95% CI: 0.39-0.80; P<0.0011) 0,6 200 400 600 800 Time after inclusion (days) (CIBIS II, Lancet 1999;353:9)

Sotalolo (I) Azione beta bloccante (L-sotalolo) + azione tipo antiaritmico tipo III (L- e D-sotalolo) Effetti elettrofisiologici e miocardici = () Velocità depolarizzazione  durata PdA  durata periodo refrattario  contrattilità Effetti ECGrafici  Frequenza sinusale () durata PR  durata QRS  durata QT

Sotalolo (II) Indicazioni Trattamento acuto e cronico Aritmie ipercinetiche sopra- e ventricolari Profilassi recidiva di FA Profilassi delle AIV maligne (efficace nel 25-40%pz) Posologia orale: 120-320 mg/die suddivisi in 2-3 somministraz. Effetti indesiderati Bradicardia, blocchi AV, blocchi di branca Effetto proaritmico Insufficienza cardiaca Effetti indesiderati dei beta bloccanti

Time from randomization (days) Effetti del d-Sotalolo sulla Mortalità in Pazienti con Disfunzione Vsinx Postinfartuale (Survival With ORal D-sotalol Trial) (waldo et al., Lancet 1996; 348:7) 1 0,98 Placebo 0,96 0,94 Proportion event free D-Sotalolo 0,92 0,90 Relative risk=1.65 95% CI= 1.15-2.36 p= 0.006 0,88 0,86 60 120 180 240 300 Time from randomization (days)

Amiodarone (I) Antiaritmico tipo III + bloccante fase 0, alfa e beta bloccante, calcioantagonista ed inibizione T3 T4 Effetti elettrofisiologici e miocardici = () Velocità depolarizzazione  durata PdA  durata periodo refrattario  velocità conduzione Effetti ECGrafici  Frequenza sinusale, () durata PR  durata QRS,  durata QT Effetti emodinamici Debole azione inotropa negativa Lieve azione vasodilatatrice sistemica

Amiodarone: Farmacocinetica Biodisponibilità: 40-70% Inizio comparsa degli effetti di tipo beta bloccante a 5-10 gg efficacia antiaritmica a 5-6 settimane dall’inizio terapia Metabolismo epatico / Metabolita attivo: desetilamiodarone Accumulo in polmoni, fegato, tess. adiposo, cute, cornea... Concentrazione miocardica = 10-50 volte quella plasmatica senza rapporti precisi tra di loro Eliminazione in due fasi: 50% del farmaco eliminato dai tessuti meglio perfusi entro 5-10 gg dalla sospensione 25-120 gg. dagli altri tessuti

Amiodarone: posologia e modalità di somministrazione Per via orale 1a settimana: 400 mg x 3/die 2a settimana: 400 mg x 2/die 3-4a settimana: 200 mg x 2-3/die Successivamente: minima dose efficace: 200-400 mg/die / possibile intervallo di 1-2 giorni Controlli ogni 1-3 gg. dell’ECG nelle prime settimane /(ospedalizzazione) In assenza di carico: steady state in 256 gg! Per via e.v. 2.5-10 mg/kg in 20-30 min + infusione continua

Amiodarone: indicazioni Tutte le tachiaritmie sopra- e ventricolari Cardioversione e profilassi delle recidive Prevenzione della morte improvvisa (effetto antifibrillatorio) Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Postinfarto (pz. non beta bloccati) (Insufficienza cardiaca) Cardiomiopatia dilatativa idiopatica (?)

Amiodarone: Effetti collaterali Dose dipendenti (n.s. vs placebo a 300 mg/die) Fibrosi polmonare (rara con < 300 mg/die) Epatopatia (> enzimi epatici; cirrosi epatica rara) Cutanei (fotosensibilizzazione, colorazione bluastra) Microdepositi corneali Ipertiroidismo (1-2%) ipotiroidismo (2-4%) Disturbi gastroenterici Bradiaritmie Tachiaritmie (eff. proaritmico raro)

GESICA Trial Grupo de Estudio de la Sobrevida en lnsuficiencia Cardiaca en Argentina 516 pz. con IC randomizzati ad amiodarone (300 mg/die) o terapia standard Pz in classe IV: 31% IC non ischemica : 60% Con amiodarone, riduzione: 28% Mortalità totale 27% morte improvvisa 23% morte per IC progressiva Effetto indipendente dalla presenza di tachicardia ventricolari non sostenute all’ECG dinamico 100 95 90 85 Amiodarone 80 75 70 Sopravvivenza (%) 65 60 Placebo 55 50 Log rank test p=0.024 45 40 90 180 270 360 450 540 630 720 Giorni dalla randomizzazione

Survival trial of Antiarrhythmic Therapy in CHF (CHF-STAT) 674 pazienti con IC , FE < 40% e > 10 BPV/ora randomizzati ad amiodarone (300 mg/die) Pz in classe III/IV: 42% IC non ischemica: 30% Non significativa modificazione: Mortalità totale Incidenza di morte improvvisa Tendenza a miglioramento in cardiopatia non ischemica Con amiodarone: miglioramento FE Soppressione BPV n.s. effetti collaterali 1 0,9 0,8 0,7 0,6 Amiodarone 0,5 Sopravvivenza (%) Placebo 0,4 0,3 0,2 0,1 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mesi

Ibutilide class III Success rate: In 34-50% patients of AF or AFL Iv during the 30-min, 2 mg dosing or ensuing 30-40 minutes More effective than iv procainamide or sotalol Adverse effect: torsade de pointes Can be treated and prevented by with iv MgSO4 Can be limited by cautious use in patients at higher risk

Ibutilide Higher risk patient Bradycardia Hypokalemia Hypomagnesemia Ventricular hypertrophy or failure Female gender

Effetti emodinamici acuti dei principali gruppi di calcioantagonisti Diidropiridinici Fenilalchilamine Benzotiazepine (es. nifedipina) (es. verapamile) (es. diltiazem) Resistenze    periferiche Resistenze    coronariche Frequenza (  )    cardiaca Conduzione A-V (  )   Contrattilità (  )   

The different binding sites of CCBs result in differing pharmacological effects Voltage-dependent binding (targets smooth muscle) Use-dependent binding (targets cardiac cells) Cell membrane 1  out in  +20 -80 mV 2  Diltiazem Verapamil -30 Nifedipine

Effetti collaterali dei calcioantagonisti Nifedipina (18%) Edemi malleolari Cefalea Vertigini Rash cutaneo Ipotensione Cardiopalmo Aggravamento dell’angina Verapamile (10%) Stipsi Blocco AV, bradicardia Insufficienza cardiaca Vertigini, Cefalea Diltiazem (5%) Vertigini, Cefalea, rash cutaneo

Reentry - VM/PF Junction Unidirectional Block PF twig Ventricular Cavity Subendocardial Ischemia V. Septum R.Ventricle Vent. Wall Ventricular Apex

Reentry - VM/PF Junction Unidirectional Block Ventricular Cavity Subendocardial Ischemia V. Septum R.Ventricle Reentrant Circuit Established Vent. Wall 3 Requirements: 2 Parallel pathways Unidirectional block CT > ERP Ventricular Apex

Class I & III Effects on Reentry (Ventricular) Normal Sinus Rhythm Sustained V Tach: PF twig Subendocardial Ischemia Class III:  APD ( ERP >CT ) 3 Reentry Requirements: 2 Parallel Pathways Undirectional Block CT>ERP Block IKr Reentrant Circuit Established Class I Drug Effects:  ERP Selective Block at Depold. Vm Ventricular Apex

Reduce exercise-induced arrhythmias (catecholamine-induced) Class II -  Blockers  AV Node ERP -  AVN reentry - rate control during atrial tachycardia Reduce exercise-induced arrhythmias (catecholamine-induced) Clinical trials: - significantly reduce incidence of re-infarction & sudden death after an MI (prevent / reverse remodeling).

Class IV Drugs (diltiazem, verapamil) Mechanism of Action: Ca channel blockers inhibit L-type Ca channels by the same State & Vm- dependent mechanism as Na channel blockers inhibit Na channels. 100 % Ca Channels Blocked 50 50 diltiazem

  AVN Rentry “Dispersion of Refractoriness” Atrium Premature Atrial Beat Ischemia Normal ERP Long ERP PSVT: 140-220 min -1 sudden onset palpitations,dizziness  Normal ERP His Bundle

  Class IV & AVN Rentry + diltiazem Atrium Ischemia Long ERP PSVT: 140-220 min -1 sudden onset palpitations,dizziness + diltiazem ERP>CT  Normal ERP Long ERP His Bundle

Class IV - Clinical Study 8 Pts. with a history of AVN Reentry Defined AVN ERP Induced PSVT by Programmed Electrical Stimln. Administered i.v.boluses of diltiazem, verapamil or nifedipine Remeasured AVN ERP

Class IV & Human AVN ERP diltiazem verapamil nifedipine 500 400 200 300 500 400 200 300 500 400 200 300 AVN ERP (msec) C D C V C N P<0.05 P<0.05 P<0.05 Kawai et al., 1981

Different Treatments for AVN Reentry Prophylactic Rx: diltiazem (Cardizem ®) verapamil (Isoptin, Calan ®) propranolol (Inderal ®) Acute Rx: adenosine (Adenocard ®) -for rapid i.v. administration (6 or 10 mg) - t1/2 <10 secs; >90% effective

Different Treatments for Rate Control During Atrial Tachyarrhythmias - “Protect the ventricle” diltiazem (Cardizem ®) verapamil (Isoptin, Calan ®) propranolol (Inderal ®) digoxin (Lanoxin ®) amiodarone (Cordarone ®)

Major Side Effects Anticholinergic Class Ia - m2 blockade (quinidine, disopyramide) - ganglionic blockade (procainamide)

Quinidine & Atrial Flutter  500 Quinidine 3 mg/kg Antimuscarinic! Atrial 400 O2 demand>supply  CO Beats (min-1) 300 Ventricular 200 Rx: +Digoxin (protect the ventricle) 5 10 15 Minutes

Major Side Effects Anticholinergic Class Ia - m2 blockade (quinidine, disopyramide) - ganglionic blockade (procainamide) Negative Inotropic Effects Class IV (verapamil, diltiazem) Class II (propranolol, other -blockers) Class Ia (quinidine, procainamide) Bronchoconstriction Propranolol (2-blockers) Neurologic Side Effects Class Ib (lidocaine) - CNS stimulation or depression - ringing in ears, metallic taste, slurred speech

Major Side Effects (cont.) Proarrhythmia (Class I 10%) (Class Ic > Class Ia & Class Ib)

Proarrhythmia PF twig “Mild ischemia” Ventricular Apex Ventricular Cavity Subendocardial Ischemia V. Septum R.Ventricle “Mild ischemia” Vent. Wall Ventricular Apex

Proarrhythmia PF twig + Class I or III (ERP) Ventricular Apex Ventricular Cavity Subendocardial Ischemia + Class I or III (ERP) V. Septum R.Ventricle Vent. Wall Ventricular Apex

“Drug Induced Arrhythmia” Proarrhythmia Unidirectional Block PF twig Ventricular Cavity Subendocardial Ischemia + Class I or III (ERP) V. Septum R.Ventricle Vent. Wall Ventricular Apex “Drug Induced Arrhythmia”

Major Side Effects (cont.) Proarrhythmia (Class I 10%) (Class Ic > Class Ia & Class Ib) Torsade de Pointes (Quinidine, Sotalol, Class III)

Torsade Mechanism (EADs) Multifocal Ventricular Tachycardia Roden, ‘96 (INa, ICa, INa/Ca)?

Major Side Effects (cont.) Drug-Specific: Quinidine: syncope, cinchonism, diarrhea Procainamide: systemic lupus-like syndrome (20-25% of all patients after 1 year) Amiodarone: pulmonary fibrosis, constipation, corneal deposits (100% >1 yr), bluish skin, hypo- or hyper-thyroidism, peripheral neuropathy, elevated transaminases.

Regional Selectivity Class Ib - Rx for Ventricular arrhythmias only Class Ia - Rx for Ventricular & Atrial arrhythmias % Na Channels Blocked 100 lidocaine atrial ventricular Vm (mV) 20

Nuovi farmaci in fase di studio The generation of pacemaker potentials relies on a complex interplay between different types of currents carried by cation channels. I(f) is an inward current activated by hyperpolarization of the membrane potential and by intracellular cyclic nucleotides such as cAMP. Specific agents have been developed for their ability to selectively reduce heart rate by lowering cardiac pacemaker activity where f-channels are their main natural target. These drugs include alinidine, zatebradine, cilobradine, ZD-7288 and ivabradine.

Drugs of the Future Drugs Fut 2007, 32(3): 245 ISSN 0377-8282 Copyright 2007 Prous Science CCC: 0377-8282 DOI: 10.1358/dof.2007.032.03.1072639 Gap junction modifying antiarrhythmic peptides: Therapeutic potential in atrial fibrillation Haugan, K., Petersen, J.S. Rotigaptide is a synthetic AAP* analogue that prevents metabolic stress-induced atrial conduction velocity (CV) slowing and rapidly reverts established atrial CV slowing in vitro. … in dog models of ischemia-related AF and chronic atrial dilatation-induced AF, rotigaptide has significant antiarrhythmic effects. Rotigaptide also has a favorable safety profile. *antiarrhythmic peptide