Biosintesi degli acidi grassi

Confronto tra b-ossidazione e biosintesi degli acidi grassi

Sistema di trasporto dei tricarbossilati: con queste reazioni si trasferisce l’acetil CoA dal mitocondrio al citosol

Prima tappa della biosintesi degli acidi grassi: sintesi del malonil CoA con una reazione catalizzata dall’enzima Acetil-CoA carbossilasi (biotina dipendente)

O O CH3-C-SCoA -O2C-CH2-C-SCoA HCO3- + ATP E-biotina E-biotina-CO2 Malonil CoA

L’acetil CoA carbossilasi dei mammiferi è sotto controllo allosterico e ormonale

L’ acetil CoA carbossilasi è costituita da 21 protomeri ciascun protomero è costituito da tre subunità 1. La biotina carbossilasi 2 . La carbossil trasferasi 3. Il carrier della biotina Questo enzima è regolato da un duplice meccanismo: 1. depolarizzazione e polarizzazione 2. fosforilazione e defosforilazione

È attivo quando è defosforilato e polimerizzato Regolazione dell’acil CoA carbossilasi È attivo quando è defosforilato e polimerizzato E’ inattivo quando è fosorilato e depolimerizzato

Il citrato favorisce la forma A polimerica dell’enzima che è attiva L’acetil CoA carbossilasi è sotto il controllo ormonale: L’ insulina – tramite la defosforilazione del sito attiva l’enzima promuovendo la polimerizzazione Glucagone Stimolano la fosforilazione AMP-dipendente di un sito dell’enzima inattivando e depolimerizzando l’enzima Adrenalina Nor-Adrenalina INOLTRE Il citrato favorisce la forma A polimerica dell’enzima che è attiva In presenza di acetil CoA o in assenza di Citrato la forma polimerica si dissocia, inattivandosi nei protomeri costituenti

Entrambe le vie sono sempre distinte,hanno infatti sede diverse La sintesi degli acidi grassi non è semplicemente l’ inverso della via degradativa Entrambe le vie sono sempre distinte,hanno infatti sede diverse Gli intermedi nella sintesi degli acidi grassi sono legati covalentemente ai gruppi sulfidrilici di una proteina trasportatrice di Acili ( ACP ) La catena dell’acido grasso in crescita viene allungata dall’addizione sequenziale di unità bicarboniose derivate dall’ acetil CoA Il donatore attivato di unità bicarboniose è la malonil ACP

RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELL’ACIDO GRASSO SINTASI UN DIMERO CHE CONTIENE TRE DOMINI Primo dominio Secondo dominio Terzo dominio ( deidratasi ) ( -chetoacil riduttasi ) (ACIL- TRANSFERASI ) (MALONIL- TRANSFERASI) ( enoil reduttasi ) ( tioesterasi ) ( E NZIMA CONDENSANTE )

traslocazione dell’acido grasso in allungamento tra il gruppo solfidrilico del residuo di cisteina dell’enzima condensante il gruppo sulfidrilico della fosfopantoteina della ptoteina trasportatrice di acili determinano la crescita della catena Le reazioni si ripetono finchè non viene sintetizzato il prodotto palmitico

Reazioni catalizzate Dall’acido grasso sintasi

L’allungamento è mediato da un altro complesso multienzimatico, l’acido grasso elongasi, situato sul reticolo endoplasmatico. Le unità a due atomi di C che si aggiungono derivano dal malonil CoA.

ENZIMI LEGATI ALLA MEMBRANA DEL R.E. - OSSIDASI A FUNZIONE MISTA - GENERANO ACIDI GRASSI INSATURI + NADH + H+ + O2 + NAD+ + 2H2O R-CH2-CH2-(CH2)7-COOH R-CH-CH-(CH2)7-COOH - Stearoil CoA oleoil CoA doppio legame cis-D9

Allungamento mitocondriale degli acidi grassi Anche i MT sono in grado di allungare gli acidi grassi ma utilizzano acetil CoA come donatore di unità bicarboniose.

ALLUNGAMENTO DEGLI ACIDI GRASSI SCHEMA RIASSUNTIVO ALLUNGAMENTO DEGLI ACIDI GRASSI Sistema mitocondriale il palmitato attivato in palmitoil-CoA entra nel mitocondrio il sistema di trasporto è carnitina dipendente condensazione del palmitoil CoA con l’acetil CoA riduzione NADH(H)+ dipendente del chetoacil-CoA deidratazione dell’idrossiacil-CoA riduzione NADPH(H)+ dipendente del deidro acil -CoA NAD(P)H(H)+ NAD(P)+ Palmitoil-CoA Stearil-CoA Acetil-CoA CoA

SISTEMA MICROSOMIALE 2 NADPH(H)+ 2 NADP Palmitoil CoA questo sistema utilizza maloni-CoA e gli equivalenti riducenti del NADPH(H)+ 2 NADPH(H)+ 2 NADP Palmitoil CoA Stearil-CoA + CO2 Malonil-CoA CoA

REGOLAZIONE GLOBALE La sintesi e la degradazione degli acidi grassi sono regolate reciprocamente Il malonil CoA inibisce la carnitina acil transferasi I impedendo l’accesso degli acil CoA alla matrice mitocondriale nei momenti di abbondanza Nello stato di digiuno la concentrazione degli acidi grassi liberi aumenta poiché ormoni quali l’adrenalina e il glucagone stimolano la lipasi delle cellule adipose 1

Nel controllo a lungo termine si ha la modulazione della sintesi degli enzimi coinvolti nella sintesi degli acidi grassi: Citrato liasi,enzima malico,l’acetil-CoA carbossilasi, l’acido grassi sintasi Il contenuto epatico di questi enzimi, che hanno tutti una breve emivita diminuisce a digiuno e nel diabete insulino privo, aumenta in seguito a somministrazione di glucosio e insulina con: Stimola la biosintesi degli enzimi della lipogenesi aumento dei glucidi conversione dei glucidi in lipidi 2

La desaturazione è attuata dalla stearoil-CoA desaturasi ed è regolata a seconda delle necessità dell’organismo Aumenta in seguito ad alimentazione glucidica (questi formano ac. grassi saturi) e in seguito all’azione dell’insulina Diminuisce dopo somministrazione di ac. grassi insaturi

IMPORTANTI ACIDI GRASSI Acido stearico 18:0 Acido oleico 18: 1(9) Acido linolenico 18:3 (9,12,15) Acido linoleico 18: 2(9,12) L’acido linolenico è particolarmente importante poiché viene convertito, attraverso una serie di allungamenti e desaturazioni in acido arachidonico, un precursore della sintesi delle prostaglandine e altri eicosanoidi

Desaturazione dell’acido linoleico NAPH(H)+ NADP+ 2CO2 20:3(8,11,14) 18:2(9, 12) acido linoleico 18:3 (6,9,12) ac.-linoleico NADPH(H)+ O2 2H2O O2 2H2O NADP Nell’uomo le desaturasi non sono in grado di introdurre doppi legami tra l’atomo di C 10 e l’atomo di C del gruppo metilico terminale, per cui devono essere introdotti con la dieta e quindi sono essenziali: 20:4(5,8,11,14) ac.arachidonico L’acido linoleico L’acido linolenico

L’ARACONOIDATO E’ IL PRINCIPALE PRECURSORE DEGLI ORMONI EICOSANOIDI ( prostaglandine, prostacicline, trombossani ) CORTICO- STEROIDI - - FANS - ciclo-ossigenasi L’arachidinato può essere convertito in leucotrieni per azione della lipossigenasi Questi composti scoperti inizialmente nei leucociti, contengono tre doppi legami coniugati

METABOLISMO DEL COLESTEROLO

Il colesterolo è un costituente vitale delle membrane cellulari, il precursore degli ormoni steroidei e degli acidi biliari. Il suo deposito nelle arterie è associato a malattie cardiovascolari. In un organismo sano viene mantenuto un delicato equilibrio tra: biosintesi, utilizzo e trasporto

Principalmente nel fegato L’acetil CoA è il precursore di partenza per la biosintesi del colesterolo. l’acido mevalonico contiene 6 C che derivano da 3 molecole di acetil CoA

condensazione

reazione di condensazione

CONTROLLO DEL METABOLISMO DEL COLESTEROLO Attività dell’ HMG CoA reduttasi velocità di sintesi del recettore per le LDL velocità di esterificazione del colesterolo da parte di ACAT CO

L’HMG-CoA reduttasi è il principale sito di controllo della biosintesi del colesterolo. Controllo retroattivo a lungo termine meccanismo di controllo principale Controllo a breve termine fosforilazione reversibile

Due strategie per contrastare l’ipercolesterolemia ingestione di resine che legano gli acidi biliari -conversione del colesterolo in acidi biliari -aumento della sintesi dei recettori per le LDL !!!!! aumento di HMG-CoA reduttasi 2) trattamento con inibitori competitivi dell’ enzima HMG-CoA reduttasi (statine)

La concentrazione intacellulare del colesterolo è finemente regolata

1 REGOLAZIONE DELL’ HMG-CoA la velocità di sintesi è regolata dalla proteina che lega l’ elemento di regolazione degli steroli ( SREBP ) questo fattore di trascrizione si lega a una breve sequenza del DNA denominata elemento di regolazione degli steroli ( SRE ), che si trova sul lato 5’ del gene per la riduttasi nel suo stato inattivo la proteina SREBP è ancorata al reticolo endoplasmatico o alla membrana nucleare. quando la concentrazione di colesterolo si abbassa , il dominio amminoterminale viene rilasciato dalla sua associazione con la membrana mediante due scissioni proteolitiche specifiche 1

La proteina libera migra fino al nucleo e lega l’SRE del gene per la HMG-CoA riduttasi, ma anche altri geni coinvolti nella biosintesi del colesterolo, e ne promuove la trascrizione quando la concentrazione di colesterolo sale, la liberazione da proteolisi della proteina SREBP viene bloccata, mentre quella già presente nel nucleo viene degradata rapidamente . la degradazione della riduttasi è strettamente regolata. L’enzima è costituito da due domini: il dominio citosolico, che porta avanti la catalisi e il dominio di membrana che è un sensore dei segnali che determinano la sua degradazione la fosforilazione determina la riduzione dell’attività dell’enzima come l’acetil-CoA-carbosilasi 2

La rimozione del colesterolo dai tessuti è un processo mediato dalle HDL

L’ossido di azoto secreto dalle cellule endoteliali è importante per la funzione delle pareti dei vasi sanguigni. bassi livelli di NO: sviluppo dell’ipertensione alti livelli di NO: effetto protettivo contro l’aterosclerosi riduce l’adesione dei monociti all’endotelio riduce la proliferazione delle cellule muscolari lisce

Fine

gruppo malonile in seguito alla sua decarbossilazione, al malonil CoA si lega l’acetil CoA gruppo acetile acetoacetil - ACP

Due subunità multifunzionali, associate testa-coda, formano il dimero

Controllo del metabolismo del colesterolo Endocitosi mediata da recettore per le LDL nelle cellule di mammifero

Acil-CoA: colesterolo acil trasferasi (ACAT) R-C- O Colesterolo esterificato trasportato dalle lipoproteine

L’allungamento e l’insaturazione degli acidi grassi sono catalizzati da sistemi enzimatici accessori I sistemi del reticolo endoplasmatico hanno la funzione di introdurre doppi legami negli acil CoA a catena lunga Nella conversione dello stearoil CoA in oleiol CoA, viene inserito un doppio legame cis 9 da un’ossidasi che impegna ossigeno molecolare