Dipartimento di Matematica - Corso di laurea Magistrale in Biologia sperimentale ed applicata MATEMATICA APPLICATA ALLA BIOLOGIA (I MODULO) Lucia Della Croce Dipartimento di Matematica - Università di Pavia A. A. 2007/2008

NUOVO utilizzo dello strumento matematico attraverso la costruzione di MODELLI MATEMATICA = Strumento investigativo ( indagine multidisciplinare) MODELLIZZAZIONE = interazione dinamica tra mondo reale MATEMATICA e mondo matematico

MODELLIZZAZIONE MATEMATICA Processo interdisciplinare con cui si intende interpretare, simulare, predire i fenomeni reali oggetto utilizzato per rappresentare qualcosa d’altro MODELLO rappresenta un cambiamento sulla scala di astrazione

FENOMENO REALE OPERATORI VARIABILI FUNZIONI PARAMETRI EQUAZIONI IP. CHIMICHE OPERATORI IP. GEOLOGICHE VARIABILI FUNZIONI FENOMENO REALE IP. FISIOLOGICHE PARAMETRI IP. FISICHE EQUAZIONI IP. BIOLOGICHE

DATI SPERIMENTALI OPPORTUNE EQUAZIONI ESISTENZA RISOLUBILITA’ UNICITA’ FORMULAZIONE DEL PROBLEMA ESISTENZA ANALISI MATEMATICA DEL MODELLO RISOLUBILITA’ UNICITA’

SVILUPPO DI UN ALGORITMO SIMULAZIONE IMPLEMENTAZIONE NUMERICA * SIMULAZIONE NUMERICA IMPLEMENTAZIONE VALIDAZIONE DEL MODELLO TEST SU CASI NOTI

MODELLO DELLE CELLULE DEL SANGUE

FORMAZIONE E DISTRUZIONE DELLE CELLULE DEL SANGUE CELLULE PRIMITIVE (pluripotenziali) CELLULE FORMATIVE SPECIALIZZATE (proliferanti) CONTROLLO FEEDBACK MATURAZIONE (non proliferanti) CIRCOLAZIONE SANGUIGNA MORTE

n° di cellule al tempo ti MODELLO MATEMATICO La popolazione di cellule del sangue varia nel tempo unità di tempo n° di cellule al tempo ti n° di cellule distrutte nell’intervallo di tempo [ti , ti+1] n° di cellule prodotte

c coefficiente di distruzione La funzione deve essere “identificata” sulla base di dati sperimentali Ad ogni intervallo di tempo viene distrutta una frazione costante di popolazione c coefficiente di distruzione

La funzione deve essere “identificata” sulla base di considerazioni fisiologiche La velocità di produzione aumenta quando il numero di cellule è basso p(x) cresce inizialmente e raggiunge un massimo

La funzione deve essere “identificata” sulla base di considerazioni fisiologiche Esiste un livello critico al di sotto del quale l’organismo non recupera p(0) = 0

La funzione deve essere “identificata” sulla base di considerazioni fisiologiche La produzione diminuisce se il numero di cellule è elevato. Non è necessaria a livelli “super elevati” di cellule p(x) decresce per x grande

Mackey-Glass 1971

Lasota 1977

b, J, r, s, m sono parametri da identificare MODELLO DI MACKEY

b, J, r, s, m sono parametri da identificare MODELLO DI LASOTA

IL MODELLO DIVENTA che è della forma Dove la funzione d’iterazione f è:

LIVELLO STAZIONARIO In condizioni normali, le cellule raggiungono un livello stazionario al quale produzione e distruzione avvengono alla stessa velocità

LIVELLI STAZIONARI DI MACKEY

LIVELLI STAZIONARI DI LASOTA

Analisi della stabilità del modello Una malattia corrisponde, dal punto di vista matematico, al fatto che alcuni dei parametri del modello hanno valori che si discostano da quelli che definiscono un livello stazionario Analisi della stabilità del modello Biomatematica .mht

Interpretazione intuitiva della stabilità di un sistema Posizioni stazionarie di una pallina su un percorso collinare Livelli stazionari possono essere stabili o instabili Stabile ( Attrattori) esiste una zona tale che se la pallina viene spostata in uno qualunque dei punti ritorna al punto iniziale Regione di attrazione Instabile

DIFFUSIONE DELL’ AIDS ( Modello di Ho - 1994 )

Il virus HIV (Human Immunodeficiency Virus) provoca lo sviluppo dell’ AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Sindrome) Il virus attacca una classe di linfociti ( CD4 T-Cellule), la cui azione è essenziale nell’ambito della difesa immunitaria. In condizioni normali la concentrazione di CD4 è circa 1000/ ; quando scende al di sotto di 200/ il paziente è classificato malato. PRECEDENTI SUPPOSIZIONI Periodo che intercorre tra l’infezione e lo sviluppo della malattia è un periodo di latenza e inattività del virus Tutti i meccanismi coinvolti sono lenti Lo sviluppo della malattia è lento

Concentrazione plasmatiche di cellule virali, linfociti CD4 e anticorpi HIV Nel periodo di pseudo-latenza , la concentrazione di virus e anticorpi è quasi costante, mentre si ha una lenta diminuizione di concentrazione di cellule CD4 Il virus è allora inattivo ?

MODELLO DI HO Per capire se il virus è attivo nella fase di pseudolatenza, Ho ha perturbato la sua attività somministrando a 20 pazienti un inibitore della proteasi Esperimento di Ho: (1994) Virus al tempo t Cellule virali prodotte nell’unità di tempo Tasso di eliminazione (azione sistema immunitario, morte ,etc.)

La variazione nel tempo di cellule virali può essere descritto dalla equazione di bilancio: Equazione differenziale del I ordine Soluzione generale valore iniziale Per t = 0, cioè nella fase di pseudo-latenza (equilibrio) si ha: e quindi

La proteasi è stata bloccata non ci sono nuove cellule prodotte Il modello è più semplice:

Dunque la variazione di cellule virali è stata modellizzata dall’equazione Occorre calcolare c

Procedimento di fitting per identificare il parametro c y b Sono identificati con un procedimento di regressione lineare I parametri c e b

Diminuizione della concentrazione di cellule virali in 2 pazienti trattati con inibitore della proteasi

Il virus non è affatto quiescente ! Per ogni paziente si ottiene una valutazione diversa dei parametri c e b Si esegue una media Ho trovò: La conoscenza di c permette di approssimare P: ( dal fitting) Il virus non è affatto quiescente ! Questa scoperta ha cambiato la comprensione dei meccanismi di infezione dell’AIDS dando avvio a nuove terapie.

MODELLI DINAMICI DISCRETI LINEARI Sistema dinamico: Sistema che evolve nel tempo Sistema discreto: L’intervallo temporale è discretizzato Sistema lineare: la legge che determina l’evoluzione è lineare

DISCRETIZZAZIONE TEMPORALE è una funzione che misura la quantità che varia nel tempo sono i valori in corrispondenza ai tempi

f è una funzione lineare EVOLUZIONE LINEARE sono definiti per ricorrenza f è una funzione lineare

MODELLO DI MALTHUS PROBLEMA studiare come varia nel tempo una popolazione di batteri immersa in un liquido di cui si nutrono

IPOTESI DEL MODELLO Nascita di nuovi batteri Morte di alcuni batteri Il numero di nati è proporzionale al numero di batteri presenti Il numero di morti è proporzionale al numero di batteri presenti

coefficiente di natalità MODELLO coefficiente di natalità coefficiente di mortalità tasso di crescita

Il modello è lineare

Come si calcola l’abbondanza della popolazione al tempo t ? Iteriamo l’equazione:

Se interviene anche un’immigrazione …

3 SITUAZIONI POSSIBILI la popolazione è in declino I morti superano i nati

EVOLUZIONE DI UNA POPOLAZIONE DI BATTERI IN DECLINO

Con immigrazione: Si stabilizza al valore

EVOLUZIONE DI UNA POPOLAZIONE DI BATTERI IN CRESCITA

Lo stato della popolazione è STAZIONARIO

SVILUPPO DI UN ALGORITMO E R I C A DISCRETIZZARE IL MODELLO CON LA MIGLIOR PRECISIONE POSSIBILE Problema continuo Problema discreto *