Composizione delle lipoproteine CM VLDL IDL LDL HDL Principale B-48 B-100 B-100 B-100 A-I Apoproteina Principale.

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3 Composizione delle lipoproteine
CM VLDL IDL LDL HDL Principale B B B B A-I Apoproteina Principale TG TG CE CE CE Lipide CM= chilomicroni TG=trigliceridi VLDL= very low density lipoprotein CE= esteri del colesterolo IDL= intermediate density lipoprotein LDL= low density lipoprotein HDL= high density lipoprotein

4 Funzioni delle apolipoproteine
Funzione strutturale: ApoB-48, ApoB-100, ApoA-I Cofattori enzimatici: ApoC-II (lipoproteina lipasi) e ApoA-I (LCAT nelle HDL) Ligandi per i recettori delle lipoproteine nei tessuti: ApoE (recettore dei residui dei chilomicroni), ApoB-100 e ApoE (recettore delle LDL), ApoA-I (recettore delle HDL)

5 VIA ESOGENA VIA ENDOGENA intestino FEGATO tessuti periferici muscolo
grasso alimentare muscolo t. adiposo intestino chilomicroni Protein- lipasi VIA ESOGENA acidi biliari residui di chilomicroni ac. grassi recettore colesterolo FEGATO VLDL Protein- lipasi recettore VIA ENDOGENA IDL LDL ac. grassi muscolo t. adiposo HDL recettore tessuti periferici colesterolo

6 TRASPORTO INVERSO DEL COLESTEROLO
ABCA1, ABCG1 = trasportatori per l’efflusso di colesterolo FC = colesterolo libero PL = fosfolipidi LCAT = lecitina:colesterolo acil-transferasi (esterifica il colesterolo) CEPT = proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo

7 Classificazione di Frederickson delle dislipidemie
lipoproteina aspetto colesterolo trigliceridi TIPO elevata siero I chilomicroni lattescente → ↑ ↑ IIa LDL limpido ↑ ↑ → IIb LDL + VLDL limpido ↑ ↑ ↑ III IDL torbido ↑ ↑ IV VLDL torbido → ↑ ↑ ↑ V chilomicroni lattescente ↑ ↑ ↑ + VLDL Tipo IIa e IIb = elevato rischio cardiovascolare Tipo III e IV = moderato rischio cardiovascolare Tipo IV e V = rischio di pancreatite

8 LDL-C strie lipidiche LDL-C ossidate
infiltrazione sottoendolteliale di LDL-C ossidazione di LCD-C  endotelio stimolato a produrre: citochine chemiotattiche e molecole di adesione LDL-C LDL-C ossidate MCP-1 VCAM-1 strie lipidiche

9 monociti cellule schiumose infiltrazione sottoendolteliale di monociti
fattori di crescita infiltrazione sottoendolteliale di monociti fagocitosi delle LDL-C  cellule schiumose liberazione di fattori di crescita  attivazione delle cellule m.liscie

10 placca fibro-adiposa matura: Angina stabile
cellule schiumose, cellule necrotiche esteri del colesterolo, fibre collagene Angina stabile

11 rottura della placca  trombosi piastrine Sindromi coronariche acute
enzimi proteolitici Sindromi coronariche acute fibrina

12 CLASSI DI FARMACI IPOLIPEMIZZANTI
STATINE atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, rosuvastatina FIBRATI gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato RESINE colestiramina, colestipolo inibitori dell’ assorbimento ezetimibe di colesterolo derivati dell’ niacina, acipimox ac. nicotinico ac. grassi omega-3 poli-insaturi

13      + ↓ APOC-III ↑ APOA-I ↑ APOA-II FEGATO fibrati HMG-CoA
recettore LDL + HMG-CoA lipoprotein-lipasi ac. nicotinico  HMG-CoA reduttasi  statine VLDL VLDL IDL LDL HDL colesterolo trigliceridi ac. nicotinico  inibiz. sintesi FFA omega-3 uptake epatico ↑ clearance  ac. nicotinico fibrati sali biliari chilomicroni lipasi  resine , ezetimibe trigliceridi lipidi alimentari INTESTINO T. ADIPOSO

14 statine _

15 ↑ lipoprotein-lipasi, APOA-I, APOA-II
↓ APOC-III (inibitore lipoprotein-lipasi) PPAR-α inattivo PPAR-α attivo

16 VLDL LDL HDL Lp(a) statine     fibrati   ()   resine e     ezetimibe ac.nicotinico     omega    

17 CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE
DELLE STATINE Statina potenza lipofilia biodisp. enzima T½ escr.renale relativa orale metabol. LOVA <5 % CYP3A h % PRAVA — 18 % sulfoc h % SIMVA <5 % CYP3A h % FLUVA % CYP2C h % ATORVA % CYP3A h <2 % ROSUVA ± % CYP2C9 (10%) h % escrez. biliare 80%

18 dati ottenuti da: BMJ 2003; 326: 1423-29 (media da 164 trials)
5mg 10mg 20mg 40mg 80mg

19  STATINE HMG-CoA reduttasi MECCANISMO D’AZIONE DELLE STATINE
3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)  STATINE HMG-CoA reduttasi  eNOS  angiogenesi acido mevalonico farnesil-pirofosfato  crescita e proliferazione cellulare squalene geranil-geranil-pirofosfato COLESTEROLO PROTEINE PRENILATE  eNOS, t-PA  PAI-1, ET-1  proliferazione e migrazione

20 EFFETTI NON LIPIDICI DELLE STATINE
MIGLIORAMENTO DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE STABILIZZAZIONE DELLA PLACCA EFFETTI “ANTI-INFIAMMATORI” AZIONE ANTIOSSIDANTE SULLE LDL EFFETTI SULLA COAGULAZIONE

21 Clin Ther 2009; 31: 236-44: 25 studi; 155.613 pts

22 Clin Ther 2009; 31:

23 Clin Ther 2009; 31:

24 Prevenzione secondaria

25 Heart Protection Study (Lancet 2002; 360:7-22)
Prevenzione primaria e secondaria

26 Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm
36% reduction HR = 0.64 ( ) Atorvastatin 10 mg Number of events 100 Placebo Number of events 154 p=0.0005 Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (Lancet 2003; 361: ) Prevenzione primaria The primary end point of nonfatal MI (including silent MI) and fatal CHD was significantly lower by 36% (hazard ratio 0.64, CI 0.5 – 0.83, p=0.005) in the atorvastatin group compared with the placebo group.

27 TNT Lancet 2006; 919: 28 Prevenzione secondaria

28 Lancet 2005; 366: : 14 studi, pts

29 Insufficienza renale in dialisi: ROSUVASTATINA 10 mg/die
Studio AURORA (NEJM 2009; 360: ) Insufficienza renale in dialisi: ROSUVASTATINA 10 mg/die

30 Insufficienza cardiaca cronica: ROSUVASTATINA 10 mg/die
Studio GISSI-HF (Lancet 2008; 372: ) Insufficienza cardiaca cronica: ROSUVASTATINA 10 mg/die

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33 Arch Intern Med 2005; 165:

34 Meta-analisi: omega-3 in prevenzione secondaria
Am J Med 2002; 112:

35 BIP study: bezafibrato in prevenzione primaria
Circulation 2000; 102: 21-27 Endpoint: infarto miocardico fatale o non fatale o morte improvvisa

36 VA-HIT study: gemfibrozil in prevenzione secondaria
N Engl J Med 1999; 341: Endpoint: infarto miocardico non fatale o morte coronarica

37 VA-HIT study: gemfibrozil in prevenzione secondaria
N Engl J Med 1999; 341:

38 Coronary Drug Project: niacina in prevenzione secondaria
J Am Coll Cardiol 1986; 8: Endpoint: mortalità al lungo termine durata trattamento

39 Pz con ↓ HDL-C + ↑ trigliceridi
AIM-HIGH study: niacina+simvastatina vs simvastatina in prevenzione secondaria N Engl J Med 2011; 365: Endpoint: infarto miocardico non fatale o morte coronarica o stroke o sindrome coronarica acuta o rivascolarizzazione Pz con ↓ HDL-C + ↑ trigliceridi

40 TRASPORTO INVERSO DEL COLESTEROLO
_ torcetrapib anacetrapib probucolo + ABCA1, ABCG1 = trasportatori per l’efflusso di colesterolo FC = colesterolo libero PL = fosfolipidi LCAT = lecitina:colesterolo acil-transferasi (esterifica il colesterolo) CEPT = proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo

41 IPOLIPEMIZZANTI: EFFETTI INDESIDERATI
STATINE  transaminasi, mialgie, miopatia (rara), cefalea, interazioni farmacologiche FIBRATI disturbi gastro-int., rash cutaneo, alopecia, artimie, miopatia, colelitiasi. RESINE costipazione, statorrea, interazioni f. ezetimibe  transaminasi (raro) derivati dell’ rush cutaneo, prurito, vomito, diarrea, ac. nicotinico  transaminasi, iperglicemia, iperuricemia omega-3  transaminasi, iperglicemia (transitori)

42 Farmaci dotati di miotossicità :
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CHE POTENZIANO LA MIOTOSSICITA’ DA STATINE Farmaci dotati di miotossicità : Fibrati (gemfibrozil, etc.) Derivati dell’acido nicotinico (acipimox, etc.) Farmaci che inibiscono il metabolismo delle statine : Antibiotici macrolidi (eritromicina, etc.) Antifungini “azolici” (ketoconazolo, itraconazolo, etc.) Ciclosporina Farmaci anti-retrovirali (indinavir, ritonavir, etc.) Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem) Amiodarone Colchicina Succo di pompelmo

43 * * Antagonista PGD2 Clin Pharmacol Ther 2007; 81: